[發(fā)明專(zhuān)利]一種糠酸莫米松的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710058931.0
• 申請(qǐng)日: 2017-01-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106636289A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-05-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔣華容;楊坤;李家寶
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 廣西萬(wàn)德藥業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C12P33/20
• 分類(lèi)號(hào): C12P33/20;C12R1/01
• 代理公司: 深圳新創(chuàng)友知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司44223
• 代理人: 梁月釗

1.一種糠酸莫米松的制備方法，其特征在于，以化合物Ⅰ為起始原料，包括以下步驟：

S1：發(fā)酵脫氫，化學(xué)反應(yīng)式為：

S2：糠酰化，化學(xué)反應(yīng)式為：

S3：開(kāi)環(huán)，化學(xué)反應(yīng)式為：

2.如權(quán)利要求1所述的糠酸莫米松的制備方法，其特征在于：所述S1發(fā)酵脫氫步驟為：以化合物體Ⅰ作為原料配置發(fā)酵培養(yǎng)基，在發(fā)酵培養(yǎng)基中接入諾卡氏菌種，培養(yǎng)轉(zhuǎn)化，提取，純化，即得化合物Ⅱ。

3.如權(quán)利要求2所述的糠酸莫米松的制備方法，其特征在于，所述發(fā)酵培養(yǎng)基包含有溶解或分散在水中的如下物質(zhì)：

所述發(fā)酵培養(yǎng)基的pH值為6.5-8.5。

4.如權(quán)利要求1至3中任一所述的糠酸莫米松的制備方法，其特征在于：所述發(fā)酵培養(yǎng)基還包含有溶解或分散在水中的第一催化劑，所述第一催化劑為硫酸鹽。

5.如權(quán)利要求2所述的糠酸莫米松的制備方法，其特征在于：所述硫酸鹽為硫酸鋅、硫酸鎂、硫酸銅的一種或兩種以上組合；所述硫酸鹽用量為化合物Ⅰ重量的0.01％-0.05％。

6.如權(quán)利要求2所述的糠酸莫米松的制備方法，其特征在于，所述提取步驟包括：將培養(yǎng)轉(zhuǎn)化后得到的諾卡氏菌種滅活，滅活后加入三氯甲烷，65℃加熱回流攪拌萃取20-40min，靜置，分出三氯甲烷層，同樣的方法再萃取兩次，合并三氯甲烷層，減壓濃縮至干，得到化合物Ⅱ粗品。

7.如權(quán)利要求6所述的糠酸莫米松的制備方法，其特征在于，所述純化步驟包括：將所述化合物Ⅱ粗品加低級(jí)芳香烴加熱回流20-40min，-5-0℃冷凍2h，過(guò)濾，干燥，即得。

8.如權(quán)利要求1至3中任一所述的糠酸莫米松的制備方法，其特征在于：所述糠酰化步驟為：化合物Ⅱ在糠酰化溶劑中，加入有機(jī)堿，在第二催化劑作用下，與糠酰氯反應(yīng)，得到化合物Ⅲ。

9.如權(quán)利要求8所述的糠酸莫米松的制備方法，其特征在于：所述的糠酰化溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、低級(jí)芳香烴中的一種或兩種以上組合；所述有機(jī)堿為4-二甲氨基吡啶、咪唑、三乙胺、DBU的一種或兩種以上組合；所述第二催化劑為氯化鋰、氯化鈣、氯化鎂中的一種或兩種以上組合；所述糠酰化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0-50℃。

10.如權(quán)利要求1至3中任一所述的糠酸莫米松的制備方法，其特征在于：所述開(kāi)環(huán)步驟為：在含有化合物Ⅲ的糠酰化反應(yīng)液中，加入冰醋酸，再加入37％鹽酸，然后通入氯化氫氣體，作用開(kāi)環(huán)，得到糠酸莫米松；

所述冰醋酸的用量為化合物Ⅱ的用量的0.1-1倍重量比；

所述氯化氫氣體的用量為化合物Ⅱ的用量的0.01-0.2倍重量比。