[發明專利]一種偕胺肟類化合物及其在制備抑制癌細胞增殖藥的應用

有效

• 申請號: 201710058855.3
• 申請日: 2017-01-23
• 公開（公告）號: CN106831611B
• 公開（公告）日: 2019-06-21
• 發明（設計）人: 袁其朋;鄧炳華;程春會;云帆
• 申請（專利權）人: 北京化工大學
• 主分類號: C07D239/95
• 分類號: C07D239/95;A61P35/00
• 代理公司: 北京思海天達知識產權代理有限公司 11203
• 代理人: 劉萍

一種偕胺肟類化合物及其在制備抑制癌細胞增殖藥的應用涉及藥物化學領域。本發明所提供的偕胺肟類化合物具有抑制癌細胞增殖的能力，從而達到治療癌癥的目的。尤其對抑制人皮膚黑色素瘤細胞(A375)，人肺癌細胞(A549)，人胃癌細胞(MGC80?3)和人肝癌細胞(HepG2)具有優異的抑制癌細胞增殖的活性。偕胺肟類化合物結構：其中n為1至6；R為烷基或被取代的烷基。

技術領域

本發明涉及一類偕胺肟類化合物及其制備方法和用途。

背景技術

組蛋白特異性去乙?；?(lysine-specific demethylase1，LSD1)是最早發現的組蛋白去甲基酶，它對特異性甲基化組蛋白進行去甲基化修飾，逆轉組蛋白氨酸甲基化修飾。LSD1的去甲基化修飾作用不僅局限于組蛋白的特異性賴氨酸，它對某些非組蛋白賴氨酸具有同樣的特異性去甲基化修飾作用，從而調節其功能和狀態。其中，以轉錄因子E2F1和p53最具代表性。

組蛋白甲基化修飾是組蛋白翻譯后修飾的一種形式，這種修飾方式發生于組蛋白尾部及球部的賴氨酸和精氨酸上。賴氨酸可以有單甲基化(me1)、雙甲基化(me2)及三甲基化(me3)3種修飾狀態，賴氨酸甲基化修飾后可以激活或抑制基因轉錄，它的作用與甲基化的賴氨酸殘基部位及修飾狀態有關，如組蛋白H3K4甲基化修飾激活基因轉錄，而H3K9甲基化修飾則抑制基因轉錄。能使組蛋白甲基化的酶非常復雜，在哺乳動物中主要的是SET家族和DOT1家族。由于組蛋白經甲基化修飾后，其半壽期與組蛋白自身的半壽期非常接近，因此，過去一直認為，組蛋白甲基化是一個穩定和不可逆轉的過程。但是隨著對LSD1的深入研究，開始意識到組蛋白甲基化修飾是一個可逆的和高度動態的過程。

LSD1是一種黃素依賴性胺，早期研究表明，它可以特異性地對組蛋白H3K4 me1和組蛋白H3K4 me2進行脫甲基作用，并通過胺氧化作用形成亞胺中間體，同時伴有黃素輔助因子的減少。亞胺中間體通過非酶的水解過程產生甲醇胺，它很不穩定，很快降解釋放出甲醛和新生的非甲基化的賴氨酸殘基。甲基化組蛋白經去甲基化修飾后可以逆轉其功能，例如：對轉錄有激活作用的甲基化H3K4經LSD1去甲基化修飾后，其作用逆轉為抑制作用。

胍、雙胍、尿素和硫脲都是有效的組蛋白特異性去乙?；?抑制劑。偕胺肟作為一種組蛋白特異性去乙?；?抑制劑，則可以使H3K4甲基化發生劇烈的變化，這些偕胺肟類化合物可以作為潛在的抗腫瘤作用藥物，擁有巨大的研究價值。偕胺肟類化合物目前沒有上市的藥物，因此，探尋偕胺肟類化合物作為有效的組蛋白特異性去乙?；?抑制劑是該領域工作者重要的科研項目。如能成功，實對抗癌藥物的開發具有深長和重要意義，同時帶來了巨大的國民經濟價值。

本發明提供了如通式(Ⅰ)所示的偕胺肟類化合物，實驗證明其對多種癌細胞均具有強大的抑制增殖的能力,對患有癌癥的病人可有優良的治療效果。本發明提供了一系列的偕胺肟類化合物，本發明所提供的具有優良抗癌細胞增殖的偕胺肟類化合物在以前專利中從未被提及或公開過。

本發明提供一種以三乙胺為催化劑，三步合成含有雜環的偕胺肟化合物的新方法。為合成抗癌化合物提供了潛在的價值。

本發明中所引述的文獻、著作、專利和專利申請公開書，其中全部或局部都明確地和獨立地都在本專利申請書引用參考。

發明內容

本發明涉及一類偕胺肟的設計與合成，為了克服現有技術的上述不足，本發明提供一種藥效活性優異的偕胺肟類化合物。本發明解決的另一技術問題是提供上述偕胺肟類化合物的制備方法。本發明之所以能夠解決上述問題乃是通過以下技術方案給予實現：

一種偕胺肟類化合物，其特征在于下列通式(Ⅰ)所示的結構：

其中n為1至6；R為烷基或被取代的烷基。