[發明專利]一種拉科酰胺的合成方法

有效

• 申請號: 201710058369.1
• 申請日: 2017-01-23
• 公開（公告）號: CN106866456B
• 公開（公告）日: 2019-01-11
• 發明（設計）人: 周顯峰;李卓華;左景冉;李法東;張兆珍;董廷華;吳柯;李保勇
• 申請（專利權）人: 齊魯天和惠世制藥有限公司
• 主分類號: C07C237/22
• 分類號: C07C237/22;C07C231/14
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司 37105
• 代理人: 韓百翠

本發明公開了一種拉科酰胺的合成方法。該合成方法以環氧乙基甲醇為起始原料，依次經過甲基化、酸性開環、與芐胺縮合、疊氮化和還原酰化共五步反應得到拉科酰胺。該合成方法的原料簡單易得，反應條件溫和，后處理簡單，產品的純度高，收率高。

技術領域

本發明涉及一種拉科酰胺的合成方法，屬于藥物合成技術領域。

背景技術

拉科酰胺(Lacosamide)，中文化學名：(R)-2-乙酰胺基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺，結構式如下：

拉科酰胺(Lacosamide)是比利時UCB醫藥有限公司開發的第三代治療癲癇和神經性疼痛的藥物。拉科酰胺是近三年來首個治療癲癇部分發作的抗癲癇新藥，對未控制的癲癇部分發作患者提供了治療新手段。拉科酰胺是一種新型的N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體甘氨酸位點結合拮抗劑，屬于新型功能性氨基酸抗驚厥藥物，具有抗驚厥和鎮痛的雙重作用。該藥已于2008年9月和2008年10月分別獲得歐盟醫藥管理局(EMEA)和美國食品藥物管理局(FDA)的批準上市，商品名Vimpat，適用于17歲及以上伴或不伴有繼發性全身性發作的部分性發作癲癇患者的輔助治療。本品尚未在中國上市。關于拉科酰胺的合成方法有許多的文獻介紹。

美國專利US6048899中報道了兩條合成路線：

路線一：D-絲氨酸的氨基經過保護然后與芐胺縮合，經過碘甲烷甲基化，Pd-C還原，最后乙酰化得到拉科酰胺，化學反應方程式如下所示。

注：Cbz-為芐氧羰基。

該路線甲基化使用了碘甲烷、氧化銀，價格昂貴；脫氨基保護使用了Pd-C還原，生產成本高，不利于工業化生產。

路線二：D-絲氨酸經氨基保護，碘甲烷甲基化后與芐胺縮合，Pd-C還原，最后乙酰化得到拉科酰胺，化學反應方程式如下所示。

注：Cbz-為芐氧羰基。

該路線同路線一相比，改變了甲基化以及縮合反應的順序，步驟延長，但是也使用了甲基化碘甲烷、氧化銀，價格昂貴；脫氨基保護也使用了Pd-C還原，生產成本高，不利于工業化生產。

專利US20080027137對以上路線中的氨基保護以及甲基化試劑進行了改進，具體反應方程式如下：

注Boc-為二叔丁氧羰基。

該方法氨基保護使用了二叔丁氧羰基代替芐氧羰基，避免了Pd-C的使用，操作簡單，成本降低，但是存在產品純度及收率不高的問題。

專利CN103113256A公開的拉科酰胺的合成方法為：以D-絲氨酸為原料先經乙酰化、芐胺縮合、最后甲基化得到產品；專利CN102209707A公開的拉科酰胺的合成方法為：以2-溴-3-甲氧基丙酸為原料，經氯甲酸乙酯活化后與芐胺縮合，再與氨水發生取代反應，再對氨基乙酰化，然后經模擬移動床色譜(SMB)進行異構體的分離，得到的R構型的對映體即為拉科酰胺，S構型的對映體經消旋處理后得到外消旋的，再經分離后得到R構型的拉科酰胺(手性純度達到99％)，如此循環，理論上可以完全轉化為R構型的拉科酰胺。該路線沒有使用到甲基化試劑，同時也省去了氨基的保護這一操作，循環拆分的方法也較為新穎，提高了生產收率。但工藝較繁瑣，原料價格較貴，成本高。

綜上，目前的合成方法主要以D-絲氨酸為起始原料，反應過程中需要經過氨基保護和脫保護兩步反應，進而造成步驟繁瑣，產品純度及收率不高的問題。

發明內容