[發明專利]一種拉科酰胺的合成方法

有效

• 申請號: 201710058369.1
• 申請日: 2017-01-23
• 公開（公告）號: CN106866456B
• 公開（公告）日: 2019-01-11
• 發明（設計）人: 周顯峰;李卓華;左景冉;李法東;張兆珍;董廷華;吳柯;李保勇
• 申請（專利權）人: 齊魯天和惠世制藥有限公司
• 主分類號: C07C237/22
• 分類號: C07C237/22;C07C231/14
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司 37105
• 代理人: 韓百翠

1.一種拉科酰胺的合成方法，其特征是，以環氧乙基甲醇為起始原料，經過甲基化生成2-（甲氧基甲基）環氧乙烷，然后經酸性開環、與芐胺縮合、疊氮化反應生成R-2-疊氮基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺，最后經還原酰化共五步反應得到拉科酰胺；

具體包括以下步驟：

1）將環氧乙基甲醇溶于水中，在-10℃~0℃下同時滴加甲基化試劑與堿溶液，滴畢保溫反應至反應完全；反應完成后用酸調節pH至中性；經二氯甲烷萃取，有機相干燥后得到含2-（甲氧基甲基）環氧乙烷的二氯甲烷溶液；

2）在步驟1）的溶液中加入酸，然后加熱回流反應，反應結束后經洗滌、干燥，得到含有R-2-羥基-3-甲氧基丙酸的二氯甲烷溶液；

3）將步驟2）的溶液降溫至-15℃~0℃，依次滴加氯甲酸異丁酯、有機堿與芐胺進行反應，反應完成后經洗滌、干燥得到含R-2-羥基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺的二氯甲烷溶液；

4）步驟3）的溶液中加入1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯和疊氮磷酸二苯酯進行反應，反應完全后得到R-2-疊氮基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺的二氯甲烷溶液；

5）將步驟4）的溶液加入三甲基氯硅烷，加熱回流反應0.5～1.5h，再加入乙酸酐后于常溫下反應至反應完全，經洗滌、干燥、蒸干得到拉科酰胺粗品，然后經乙酸乙酯重結晶得到拉科酰胺成品。

2.如權利要求1所述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述步驟1）中使用的甲基化試劑為硫酸二甲酯、碳酸二甲酯或者重氮甲烷。

3.如權利要求2所述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述步驟1）中使用的甲基化試劑為硫酸二甲酯。

4.如權利要求1所述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述步驟2）中使用的酸為鹽酸、硝酸、硫酸、三氟甲磺酸或檸檬酸。

5.如權利要求1所述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述步驟3）中，有機堿為三乙胺、N-甲基嗎啉或吡啶。

6.如權利要求1所述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述步驟1）中使用的堿溶液的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸氫鈉。

7.如權利要求1所述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述步驟1）中使用的酸為鹽酸、硝酸、硫酸或檸檬酸。

8.如權利要求1所述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述步驟2）中的洗滌為水洗后堿洗；所述步驟3）的洗滌依次為：水洗、酸洗、堿洗、水洗。