[發明專利]羅替戈汀衍生物及其制備和應用

有效

• 申請號: 201710058271.6
• 申請日: 2017-01-23
• 公開（公告）號: CN108341798B
• 公開（公告）日: 2021-05-25
• 發明（設計）人: 王永軍;張濤;劉洪卓;何仲貴
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D333/20
• 分類號: C07D333/20;A61K31/381;A61K9/10;A61K47/26;A61K47/10;A61P25/16
• 代理公司: 沈陽飛揚靈睿知識產權代理事務所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

本發明涉及羅替戈汀衍生物的制備及應用，具體涉及一系列羅替戈汀衍生物的合成，并將其用于制備微米或納米級藥物混懸液，其中衍生物是由羅替戈汀直接或間接的與不同鏈長的烷烴或其脂肪酸、烯烴或其脂肪酸、維生素、聚乙二醇、聚乳酸、氨基酸及其它含有羥基、氨基或羧基的基團酰化得到。采用高壓勻質機或球磨機等工業上常見的降低藥物粒徑的設備制備羅替戈汀衍生物微米或納米藥物混懸液，所制得的羅替戈汀衍生物藥物混懸液體內給藥大大提高了羅替戈汀的生物半衰期，延長了藥物作用時間，臨床用藥可有效降低給藥次數，提高患者順應性。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及羅替戈汀衍生物及其制備和應用，還涉及用該衍生物制備的納(/微)米級混懸液。

背景技術

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一種常見的神經退行性疾病，黑質和紋狀體通路是主要的病變部位，常伴有麻痹震顫、肌肉僵直、運動遲緩等癥狀，嚴重者甚至表現癡呆癥狀，長期服用左旋多巴類藥物的患者可出現運動并發癥。研究表明，脈沖樣紋狀體多巴胺受體刺激是引起運動并發癥的主要原因，所以曾有學者提出通過延長多巴胺類藥物的作用時間，提供持續性多巴胺能刺激來預防和逆轉運動并發癥的發生。

羅替戈汀(Rotigotine)是一種非麥角類多巴胺受體激動劑，可通過激動多巴胺受體而產生抗帕金森作用，由于其難溶于水，且肝首過效應明顯，不宜口服和注射，因此限制了它的應用。

市場上，羅替戈汀多制成透皮制劑，2007年5月經美國食品和藥品監督管理局(FDA)批準用于治療早期原發性帕金森病和晚期帕金森病的輔助治療。但臨床研究表明，羅替戈汀透皮貼片的生物利用度較低，患者使用后常出現紅斑、皮炎、瘙癢等皮膚局部反應。為實現治療帕金森病的目的，必須持續穩定的釋放羅替戈汀，避免血藥濃度中的“峰-谷”現象而造成的脈沖樣刺激，因此需要開發一種羅替戈汀長效緩釋制劑，實現持續平穩釋藥，提高患者依從性。

羅替戈汀的化學名稱為(S)-5,6,7,8-四氫-6-(丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基)-1-萘酚，

化學結構式如下：

由于羅替戈汀結構中萘酚上的羥基易被氧化，從而快速代謝，達不到理想的治療效果，因此考慮加入保護基團，改善制劑形式，以解決上述問題。

納(/微)米混懸液是一種表面活性劑或高分子聚合物穩定的純藥物粒子懸浮于液體中形成的膠體分散體系。

藥物經疏水化合成后制備得到的納(/微)米混懸液具有以下優勢：①載藥量高，能有效減少給藥體積；②增加粒子的物理穩定性；③緩慢水解釋放母藥，延長療效。

注射型緩控釋制劑既能避免肝首過效應，提高藥物的生物利用度，又能減少給藥次數，提高患者用藥依從性。同時可以緩慢平穩的釋放藥物，保持有效的血藥濃度，降低不良反應的發生。

發明內容

本發明旨在通過合成一系列羅替戈汀的衍生物，制備成微米或納米級肌肉注射型緩釋混懸液，延長羅替戈汀的作用時間，提高患者順應性。

本發明所述的羅替戈汀衍生物的結構通式如下：

結構中Y-(X)_n-為衍生的側鏈，其中n為0或1；

Y為飽和烷烴(C2-C22)或與其對應的脂肪酸、烯烴(C2-C22)或與其對應的脂肪酸、維生素A、B、C、D、E、K、聚乙二醇、聚乳酸、氨基酸或其他含有羥基、羧基、氨基的基團。

X來自酰氯、酰胺或酸酐，其結構為及其它能與Y和羅替戈汀的酚羥基成鍵的酰化試劑或基團。

羅替戈汀衍生物的基本合成路線類似，下面舉其中一例說明：