[發明專利]一種四氫異喹啉化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201710058133.8
• 申請日: 2017-01-23
• 公開（公告）號: CN106831714B
• 公開（公告）日: 2019-05-17
• 發明（設計）人: 桑志培;王柯人;柳文敏;潘萬里;馬勤閣;孫麗紅
• 申請（專利權）人: 南陽師范學院
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/4725;A61P25/28
• 代理公司: 鄭州知己知識產權代理有限公司 41132
• 代理人: 任海玲

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種3,4?二氫?2(1H)?喹啉酮?7?O?烷基?1,2,3,4?四氫異喹啉化合物及其制備方法和用途。所述化合物化學結構通式如Ⅰ所示。本發明化合物對丁酰膽堿酯酶、乙酰膽堿酯酶、MAO?A和MAO?B均具有抑制作用，且對丁酰膽堿酯酶抑制具有選擇性，為多靶點抑制劑，進一步在體內實驗中展現出較好的治療阿爾茨海默病的作用，且毒性低，具備很好的臨床應用前景。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-7-O-烷基-1,2,3,4-四氫異喹啉化合物及其制備方法和用途。

背景技術

阿爾茨海默氏癥(Alzheimer’s disease，AD，老年癡呆癥)是一種以進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經系統退行性疾病，隨著全球人口的急速老齡化，老年人群的健康問題已經成為當前迫切需要解決的社會重大問題。阿爾茨海默癥(Alzheimer’sdisease，AD)是老年人中發病率和致死率最高的疾病之一。阿爾茨海默癥國際協會(Alzheimer’s disease International,ADI)發布的《2015全球阿爾茨海默癥報告》指出，2015年全球已有超過4600萬人患上癡呆癥，據預測，到2050年，全球將有1.315億人口受到癡呆的困擾，其中中國癡呆癥患者的發病率已達到6.61％。隨著人均生存年齡的延長，本病已發展為社會和醫療保健系統的主要負擔，并且為社會、患者及家屬帶來了沉重的精神和經濟壓力。目前已批準用于治療輕/中度AD的藥物有乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑，以及用于重度AD治療的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，但臨床使用表明，這些藥物可通過提高患者體內乙酰膽堿水平或者抑制興奮性氨基酸的興奮毒性來緩解AD癥狀，但不能有效阻止或逆轉病程，而且還會引起幻覺、意識混沌、頭暈、頭痛、惡心、肝臟毒性、食欲不振以及大便頻繁等嚴重毒副作用，因而長期療效不甚理想。因此，臨床上迫切需要研發具有新型作用機制的AD治療藥物。

AD屬多種因素引起的疾病，發病機理復雜，至今還未完全闡明其發病機制，但研究表明，患者腦內乙酰膽堿水平的下降，β-淀粉樣蛋白的過度生成與沉積、tau-蛋白過度磷酸化導致的神經纖維纏結、氧化應激產生大量的活性氧(ROS)和自由基以及神經驗證反應等多種因素在AD的發病過程中扮演重要角色。針對上述發病因素，研究人員采用傳統“一藥一靶”藥物設計策略，發現了大量對某一靶點具有高活性和高選擇性的藥物。如：膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑等，但這些藥物存在作用靶點單一。臨床使用毒副作用較多，對AD患者的長期療效欠佳等問題。

近年來，隨著對AD致病機理的不斷闡明，發現AD的發生和發展具有多機制、多因素作用的特點，不同機制之間又相互關聯相互影響，構成了AD發生和發展過程中復雜的網絡調控系統。基于上述結果，研究人員提出了“多靶點導向藥物”(Multitarget-directedLigands，MTDLs)策略來研發抗神經退行性疾病藥物。所謂“多靶點導向藥物”是指單一化學實體同時作用于疾病網絡中的多個靶點，對各靶點的作用可產生協同效應，使總效應大于各單效應之和，此類藥也稱為“Multifunctional”或“Multipotential”藥物。多靶點藥物與多藥聯合應用以及復方藥物的主要區別在于：可減少服藥量，提高治療效果、避免藥物之間的相互作用及由此帶來的副作用，均一的藥代動力學特性，便于使用等。因此，研發具有新型化學結構、新型作用機制，且具有多靶點作用、低毒副作用的抗阿爾茨海默病藥物不僅符合社會老齡化進程的迫切需求，而且具有良好的市場前景。到目前為止，多靶點抑制劑吸引了更多科研工作者的關注。盡管多靶點的優勢是清晰的，但多個靶點功能如何在同一個分子中組合，及如何選擇最合適治療靶點仍然是一個關鍵點。