[發明專利]一種硫代磷酸酯類化合物的合成方法及該方法在多種藥物合成中的應用

在審

• 申請號: 201710057423.0
• 申請日: 2017-01-26
• 公開（公告）號: CN106905361A
• 公開（公告）日: 2017-06-30
• 發明（設計）人: 焦寧;張逸群;宋頌
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: C07F9/17
• 分類號: C07F9/17;C07F9/165;C07F9/177;C07F9/655;C07F9/6561;C07F9/40;C07H19/10;C07H1/00
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司11139
• 代理人: 孫皓晨

技術領域

本發明涉及一種合成硫代磷酸酯類化合物的方法，屬于有機合成化學領域。

背景技術

硫代磷酸酯類化合物，尤其是烷基硫代磷酸酯類化合物具有顯著的生物活性，廣泛存在于藥物(治療青光眼、癌癥化療等)和農藥(殺蟲劑)類化合物的骨架結構中，因此，對于硫代磷酸酯類化合物的高效合成研究具有重要的科學意義和應用價值。

然而，現有的合成方法學，局限于芳基硫代磷酸酯類化合物的制備，而烷基硫代磷酸酯類化合物的合成是較難實現并且少有報道的。現有策略主要分三類，其一，Atherton-Todd類型的反應，先鹵化再進行偶聯反應[a)F.R.Atherton,A.R.Todd,J.Chem.Soc.1947,674；b)E.M.Georgiev,J.Kaneti,K.Troev,D.M.Roundhill,J.Am.Chem.Soc.1993,115,10964；c)S.Li,T.Chen,Y.Saga,L.-B.Han,RSC Adv.2015,5,71544；d)B.Xiong,Y.Zhou,C.Zhao,M.Goto,S.-F.Yin,L.-B.Han,Tetrahedron 2013,69,9373；e)G.Wang,R.Shen,Q.Xu,M.Goto,Y.Zhao,L.-B.Han,J.Org.Chem.2010,75,3890.]。這一類反應缺點是毒性高并且濕敏性強。其二是由過氧化物啟動，經自由基鏈式反應構建P-S產物[a)J.Wang,X.Huang,Z.Ni,S.Wang,J.Wu,Y.Pan,Green Chem.2015,17,314；b)J.Wang,X.Huang,Z.Ni,S.Wang,Y.Pan,J.Wu,Tetrahedron 2015,71,7853；c)J.-G.Sun,H.Yang,P.Li,B.Zhang,Org.Lett.2016,18,5114.]。這一策略的缺點是體系氧化性過強，官能團兼容性差，底物局限性大；其三，過渡金屬活化策略，氧化加成、還原消除構建硫代磷酸酯[Y.Zhu,T.Chen,S.Li,S.Shimada,L.-B.Han,J.Am.Chem.Soc.2016,138,5825]。這一類策略官能團兼容性好，底物適用性廣，然而藥物生產中，過渡金屬的使用被嚴格限制，此類方法難以投入使用。因而，針對烷基硫代磷酸酯類化合物，溫和、綠色、簡潔、高效的合成方法學研究，極具挑戰性和應用價值，這也是我們工作的意義所在。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種新穎的、條件簡單溫和、無過渡金屬參與、適用于藥物生產、廢棄物排放量少、反應設備簡單、易于工業化生產的硫代磷酸酯類化合物的合成方法。

為達上述目的，本發明采用了以下技術手段：

本發明的一種具有通式(III)的硫代磷酸酯類化合物的合成方法，包括：將具有通式(I)的有機磷氧類化合物與具有通式(II)的硫醇或者硫酚類化合物混合，在一個標準大氣壓的空氣或氧氣氣體氛圍中，在催化劑的作用下，反應制得所述通式(III)的硫代磷酸酯類化合物：

其中R¹、R²和R³選自氫、鹵素、羥基、烷基、取代的烷基、烷氧基、苯甲氧基、酰氧基、酰基、酯基、酰胺基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基；。

在本發明中，優選的，R¹或R²選自羥基、C_1-5烷氧基或環烷氧基、苯基或

R³選自C_1-10烷基或環烷基、苯基、芐基、經鹵素，C_1-5烷基或鹵素取代的C_1-5烷基，C_1-5烷氧基，氨基，硝基或羥基取代的苯基或芐基、萘基、N-甲基氨基甲酰甲基、呋喃-2-甲基、2-(甲基氨基)-2-氧代乙基、苯乙基或酯基。

在本發明中，優選的，R¹或R²選自羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、苯基或