[發(fā)明專利]一種治療卵巢癌藥物Rucaparib中間體的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710055983.2
• 申請(qǐng)日: 2017-01-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106749282B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-01-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張麗芳;高凌雪;陳令浩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 青島市婦女兒童醫(yī)院
• 主分類號(hào): C07D487/06
• 分類號(hào): C07D487/06
• 代理公司: 北京輕創(chuàng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11212
• 代理人: 談杰

本發(fā)明公開(kāi)了一種治療卵巢癌藥物Rucaparib中間體的制備方法，該制備方法包括以下步驟：1)在保護(hù)氣體和無(wú)機(jī)堿存在下，將3?氟?5?三氟甲磺酰基苯甲酸甲酯與(1?重氮基?2?氧代?3?氰基丙基)膦酸二甲酯攪拌反應(yīng)得混合物M；2)將步驟1)所得的混合物M在酸性條件下攪拌反應(yīng)得到3?氰乙基?6?氟?1H?吲哚?4?甲酸甲酯；3)將步驟2)得到的產(chǎn)物在酸性條件下鈀碳催化加氫得到中間體8?氟?1,3,4,5?四氫?氮雜卓并[5,4,3?cd]吲哚?6?酮。本發(fā)明提供的方法，目標(biāo)化合物收率高，純度高；條件溫和，步驟較少，反應(yīng)時(shí)間短，更加適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種治療卵巢癌藥物Rucaparib中間體的制備方法，具體地，涉及Rucaparib中間體8-氟-1,3,4,5-四氫-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的制備方法。

背景技術(shù)

近年來(lái)，統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，卵巢癌發(fā)病率逐年增加，已經(jīng)成為威脅女性健康的一大殺手。令人遺憾的是，目前臨床上仍然缺乏有效藥物。Rucaparib(商品名為Rubraca)是一種聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑，由克洛維斯腫瘤公司研發(fā)。其化學(xué)名為：8-氟-2-{4-[(甲氨基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮磷酸鹽，分子式為C₁₉H₁₈FN₃O·H₃PO₄，CAS：459868-92-9，其結(jié)構(gòu)式如下。

Rucaparib是作為首個(gè)用于人類癌癥療法的PARP抑制劑，臨床前研究表明，表現(xiàn)出了良好的生物活性，并且該藥物與各種PI3K/mTOR信號(hào)通路抑制劑(如pictilisib、AZD-2014和和dactolisib)聯(lián)用時(shí)顯示出良好的療效，且與dactolisib和厄洛替尼聯(lián)用具有協(xié)同作用；rucaparib與長(zhǎng)效拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑etirinotecan單抗聯(lián)用提供抗腫瘤協(xié)同作用而不增加毒性。鑒于Rucaparib的重要性，藥物化學(xué)家對(duì)其制備已經(jīng)有了較多的報(bào)道。研究發(fā)現(xiàn)，目前以通過(guò)中間體8-氟-1,3,4,5-四氫-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮制備Rucaparib方法居多。但是現(xiàn)有技術(shù)中對(duì)于中間體的8-氟-1,3,4,5-四氫-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的制備還存在較多的問(wèn)題。

例如，期刊文獻(xiàn)(Org.Process Res.Dev.2012,16,p1897-1904)公開(kāi)報(bào)道了一種8-氟-1,3,4,5-四氫-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的制備方法，該方法以5-氟-2-甲基苯甲酸為原料，經(jīng)硝化、酯化得到5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，與DMFDMA反應(yīng)后催化氫化得到6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，然后與1-二甲氨基-2-硝基乙烯反應(yīng)后經(jīng)還原、催化氫化得到8-氟-1,3,4,5-四氫-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮，具體反應(yīng)路線如下所示：

盡管該方法能夠順利的制備中間體，但是該方法使用大量的硝酸、硫酸，不利于環(huán)保，DMFDMA的反應(yīng)步驟溫度較高，反應(yīng)時(shí)劇烈放熱，同時(shí)催化氫化的反應(yīng)收率低，并且其實(shí)原料價(jià)格昂貴，生產(chǎn)成本極高，該路線不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中Rucaparib中間體8-氟-1,3,4,5-四氫-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的制備方法還存在條件苛刻、工藝復(fù)雜、反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)以及收率偏低的缺陷，特提出本發(fā)明。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種治療卵巢癌藥物Rucaparib中間體的制備方法，該制備方法包括以下步驟：

1)在保護(hù)氣體和無(wú)機(jī)堿存在下，將3-氟-5-三氟甲磺酰基苯甲酸甲酯與(1-重氮基-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯在有機(jī)溶劑中攪拌反應(yīng)，攪拌反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液濃縮，水洗得混合物M；