[發明專利]一種治療卵巢癌藥物Rucaparib中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201710055983.2
• 申請日: 2017-01-25
• 公開（公告）號: CN106749282B
• 公開（公告）日: 2019-01-04
• 發明（設計）人: 張麗芳;高凌雪;陳令浩
• 申請（專利權）人: 青島市婦女兒童醫院
• 主分類號: C07D487/06
• 分類號: C07D487/06
• 代理公司: 北京輕創知識產權代理有限公司 11212
• 代理人: 談杰

1.一種治療卵巢癌藥物Rucaparib中間體的制備方法，其特征在于，該制備方法包括以下步驟：

1）在保護氣體和無機堿存在下，將3-氟-5-三氟甲磺酰基苯甲酸甲酯與(1-重氮基-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯在有機溶劑中攪拌反應，攪拌反應結束，反應液濃縮，水洗得混合物M；

2）將步驟1）所得的混合物M在四氫呋喃中在酸性條件下攪拌反應得到3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯；

3）將步驟2）得到的3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯在酸性條件下鈀碳催化加氫反應得到Rucaparib中間體8-氟-1,3,4,5-四氫-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮。

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法進一步包括如下詳細步驟：

1）在保護氣體，先將3-氟-5-三氟甲磺酰基苯甲酸甲酯和無機堿在有機溶劑中進行混合5~10min，然后加入(1-重氮基-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯室溫下攪拌反應，攪拌反應結束，反應液減壓濃縮，水洗得混合物M；

2）將步驟1）所得的混合物M與鹽酸在四氫呋喃中混合，升溫至40~60℃攪拌反應，反應結束，碳酸氫鈉調節pH至7~8，乙酸乙酯萃取，減壓濃縮得到3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯；

3）將步驟2）得到的3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯、鈀碳和乙酸加入到甲醇中，然后升溫至30~40℃加氫反應，反應結束后，反應液減壓濃縮，飽和碳酸氫鈉洗滌，水洗，過濾，干燥得到Rucaparib中間體8-氟-1,3,4,5-四氫-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮。

3.如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，在步驟1）中，(1-重氮-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯與3-氟-5-三氟甲磺酰基苯甲酸甲酯、無機堿的摩爾比例為1：1~1.5：3~6；所述無機堿為碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫；所述有機溶劑為二氯甲烷、乙腈、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、乙二醇單丁醚、1,4-二氧六環、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。

4.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述無機堿為碳酸銫；所述有機溶劑為1,4-二氧六環或四氫呋喃。

5.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，(1-重氮-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯與3-氟-5-三氟甲磺酰基苯甲酸甲酯、無機堿的摩爾比例為1：1.1~1.3：4~6。

6.如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，在步驟2）中，鹽酸的摩爾用量為混合物M的2~5倍當量。

7.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于，在步驟2）中，鹽酸的摩爾用量為混合物M的3倍當量。

8.如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，在步驟3）中，3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯與乙酸的用量摩爾比為1：1~2，鈀碳用量為3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯重量的5~15%；所述加氫反應的加氫壓力為0.2~1.2MPa。

9.如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述保護氣體為氮氣、氬氣或氦氣。

10.如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述(1-重氮基-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯的制備方法：將2-氰基乙酸甲酯在LiHMDS存在下與甲基膦酸二甲酯在-10~10℃THF中反應得到(2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯，水洗濃縮后與疊氮化合物在碳酸鉀存在下室溫反應得到(1-重氮基-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯。

11.如權利要求10所述的制備方法，其特征在于，所述疊氮化合物為對甲苯磺酰疊氮。