[發明專利]玉蕊醇類三萜化合物及其制備方法和在制藥中的用途

在審

• 申請號: 201710055295.6
• 申請日: 2017-01-24
• 公開（公告）號: CN108341849A
• 公開（公告）日: 2018-07-31
• 發明（設計）人: 胡金鋒;熊娟;萬江
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61P3/04;A61P3/10
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發明屬醫藥技術領域，涉及從山茶科(Theaceae)山茶屬(Camellia)植物紅皮糙果茶(Camellia?crapnelliana?Tutch)枝葉中分離得到的玉蕊醇類（多羥基取代齊墩果烷型）三萜化合物?(barrigenol?like?triterpenoids)、其制備方法和其作為蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）抑制劑在制備藥物中的用途，特別是在制備治療糖尿病、肥胖癥及其他PTP1B所介導疾病的藥物中的用途。本發明的玉蕊醇類三萜化合物的結構通式如下所示，其中R₁、R₂為羥基或乙酰氧基，R₃、R₄為羥基、乙酰氧基或當歸酰基。

技術領域

本發明屬醫藥技術領域，涉及紅皮糙果茶(Camellia crapnelliana)枝葉中提取分離的玉蕊醇類三萜化合物的新的制藥用途，具體涉及該玉蕊醇類三萜化合物及其制備方法和在制備預防或治療PTP1B介導的疾病藥物中的用途。經生物活性測試表明該類化合物可顯著抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B），進一步可用于制備預防或治療PTP1B介導的疾病（特別是II型糖尿病、肥胖癥及其并發癥）的藥物或該類藥物的先導化合物。

背景技術

現有技術公開了蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase, PTP）是調節細胞內蛋白酪氨酸殘基磷酸化水平的酶家族，與細胞增殖和胞內多種信號轉導過程密切相關（Fischer et al, Science 1991, 253: 401-406）。文獻報道了蛋白酪氨酸磷酸酶1B（protein tyrosine phosphatase 1B, PTP1B）廣泛分布于多種人體組織中，全長約50KDa，是最早被純化和確定生物學特征的PTP家族成員之一（Charbonneau et al, Proc.Natl. Acad. Sci. USA. 1989, 86: 5252–5256）；PTP1B表達的改變與人類糖尿病、肥胖癥和癌癥等疾病相關。

糖尿病（diabetes mellitus）和肥胖癥（obesity）是嚴重威脅人類身體健康的內分泌紊亂性代謝類疾病。根據糖尿病的發病機制，目前一般將糖尿病分為I型糖尿病（胰島素依賴型，IDDM）與II型糖尿病（非胰島素依賴型，NIDDM）。其中II型糖尿病占90%以上，胰島素抵抗是II型糖尿病發生、發展過程中的關鍵因素。研究表明，PTP1B可使激活的胰島素受體和胰島素受體底物去磷酸化，在胰島素和瘦素的信號傳導過程中起著重要的負調控作用（Kenndy et al, Science 1999, 283: 1544–1548）。PTP1B的過度表達將會導致胰島素和瘦素信號的變化，從而導致糖尿病和肥胖癥的發生，因此，PTP1B可視為治療糖尿病和肥胖癥等相關疾病的重要的藥物靶點（Johnson et al., Nat. Rev. Drug. Discov. 2002, 1:696–709）。尋找PTP1B的特異性抑制劑，加強通過抑制PTP1B的活性來提高外周組織對胰島素的敏感性，對糖尿病和肥胖癥治療有著重要的應用前景。

有研究發現PTP1B的抑制劑可用于治療或預防癌癥或在癌癥發展時用于減緩其進展（Liu et al，J. Biol. Chem. 1996, 271, 31290–31295; Kenneth et al., Mol.Cell. Biol. 1998, 18, 2965–2975; Weiner et al., J. Natl. Cancer Inst. 1996,86, 372–378）；還有研究表明PTP1B抑制劑可用于治療或預防神經退行性疾病（如阿爾茨海默癥AD）。