[發明專利]一種溫度誘導的自愈合多孔材料及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201710054864.5
• 申請日: 2017-01-24
• 公開（公告）號: CN106867020B
• 公開（公告）日: 2019-05-28
• 發明（設計）人: 計劍;任科峰;汪璟
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C08J9/28
• 分類號: C08J9/28;C08J3/28;C08G63/91;C08G63/664;C08G63/78;A61L31/10;A61L31/14
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

本發明提供了一種溫度誘導的自愈合多孔材料的制備方法，包括：在引發劑或/和催化劑的作用下，單體發生聚合反應得到可降解嵌段聚合物，加入雙鍵封端分子，得到可降解雙鍵封端嵌段聚合物；將得到的可降解雙鍵封端嵌段聚合物溶解于溶劑中，加入交聯劑后進行交聯固化得初級材料，初級材料放入水浴中浸泡，浸泡后快速冷凍，置于冷凍干燥機定型得自愈合多孔材料，該自愈合多孔材料通過溫度的改變誘導多孔結構愈合，在生物醫用材料領域中有廣泛應用。

技術領域

本發明涉及生物醫用材料領域，具體涉及一種溫度誘導的自愈合多孔材料及其制備方法和應用。

背景技術

在植入介入生物醫用材料與器械領域，材料或者器械與人體的生物相容性是影響手術成功的一大難題。植入物進入人體將首先面臨人體免疫系統的考驗，簡而言之：生物相容性不良的材料與器械的介入將在人體能引發蛋白質的非特異性吸附，吸引免疫細胞與炎癥細胞的富集，進而引起纖維組織沉積增生等不良反應。因此采用涂層技術來改善材料與組織的生物相容性，對于重構正常的組織界面具有十分重要的意義。

傳統的生物醫用材料與器械涂層通常為生物惰性材料，比如美敦力的Endeavor支架采用聚磷酸膽堿聚合物作為涂層，雅培的Xcience V支架則采用含氟聚合物作為其表面涂層。這類生物惰性涂層盡管能改善材料的生物相容性，減小免疫反應的發生，但是由于其惰性的特點，并不能促進植入部位的血管重構，改善細胞在其表面的粘附增殖等功能，因此在植入晚期仍存在一些不良風險。基于此，近年來，生物活性涂層技術被不斷開發和研究，這類涂層通過表面固定生物活性分子，注入多肽、功能蛋白質、功能DNA等具有特定功能的分子，通過促進材料與組織、細胞的相互作用，在材料表面快速原位形成細胞層，從而達到提高材料生物相容性并且促進組織再生的作用。比如通過在惰性涂層上共價固定包含特異性親和能力序列REDV的活性多肽，血管內皮細胞在其表面的粘附增殖能力要遠大于平滑肌細胞，動物實驗證明植入后能在支架表面重構內皮層，從而達到減小支架再狹窄的可能性；而通過層層自組裝的方式在材料表面固定抗體anti-34、血管內皮細胞生長因子VEGF等能顯著改善材料與內皮細胞的親和性，調節內皮細胞的生長，從而同樣達到在植入物表面快速重構內皮層、減小再狹窄和血栓的不良事件發生概率。

盡管在科學研究領域，生物活性涂層技術被廣泛地研究與開發，然而一個目前為止真正應用于實際臨床的應用的鮮有報道。其中OrbusNeich公司開發的Genous支架通過在支架表面固定抗體anti-CD34，因此該支架能實現植入后原位吸引和捕獲內皮祖細胞，從而一定程度上改善支架的療效。雖然Genous支架從原理上有別于傳統的藥物洗脫支架，但是其出現并未獲得相應的效果，可能的原因有許多。其中支架在制備過程中必然將面臨滅菌和儲存的過程，尤其是在滅菌過程將對支架表面固定的生物活性分子造成很大程度不可逆的破壞，使得生物活性分子部分或者全部失效，從而大大減弱生物活性分子的作用。

近年來，通過自愈合材料來固定藥物分子、疫苗、蛋白質等生物活性分子的技術受到廣泛的關注和研究。這類技術首先在材料的界面和內部形成多孔結構，這些多孔結構可用于吸附和存儲活性組分，隨后在外界環境的刺激下，這些多孔材料的分子鏈運動性被激活，通過表面能力最低化原則，這些多孔結構會逐漸消失，從而達到固定活性組分的效果。這種通過動態結構自愈合的方式來固定生物活性分子，代表了一類更為先進的智能響應方向。但是，目前用于表界面涂層的自愈合設計鮮有報道，而可用于人體的可降解自愈合涂層設計更是空白。

綜上所述，傳統藥物洗脫支架涂層將延緩或者阻礙血管正常組織的重構，從而在植入完全存在風險，而研究發現通過生物活性分子的負載能加速血管的正向重構，但是在進入實際應用時由于滅菌等過程對于生物活性分子的破壞作用，生物活性分子在當前應用仍較為困難。因此，設計一種涂層，既能實現傳統藥物分子與活性分子的負載，同時避免生物活性分子被制備過程所破壞，對于新型智能涂層重構血管結構具有十分重要的意義。更為重要的是，這種新型的智能自愈合多孔不僅僅能適用于智能涂層的設計，同樣也能適用與需要生物活性分子促進組織重構的生物醫用材料領域，隨著基因治療技術、智能控釋技術的不斷發展，這類智能自愈合多孔材料將會呈現廣闊的應用前景。