[發明專利]一種阿齊沙坦I晶型

在審

• 申請號: 201710053991.3
• 申請日: 2017-01-22
• 公開（公告）號: CN106749217A
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發明（設計）人: 張貴民;楊斌;吳素珍
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D413/10
• 分類號: C07D413/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，具體涉及一種阿齊沙坦I晶型。

背景技術

阿齊沙坦，化學名2-乙氧基-1-[[2’-((5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)聯苯-4-取代)甲基]-苯并咪唑-7-羧酸，結構式(Ⅰ)如下：

阿齊沙坦是由日本武田公司研制的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。2012年2月美國食品與藥品管理局(FDA)批準阿齊沙坦用于高血壓治療。該藥物為一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可單獨使用或與其他抗高血壓藥聯合使用，具有平穩降壓，不會引起干咳的優點。其結構中具有的4,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁二唑環是坎地沙坦(candesartan)結構中四唑的生物電子等排體，使其可以克服四唑在合成和代謝方面的不足，具有更高的口服生物利用度。

中國專利CN92105152C公開了阿齊沙坦某一溶劑化物及制備方法：用乙酸乙酯重結晶，得到含0.5分子乙酸乙酯和0.2分子水的溶劑化物，熔點156～157℃。此外，文獻(J.Med.Chem.1996,39,5228-5235)報道了阿齊沙坦的熔點為212～214℃，但未進行晶型研究；WO2012107814A1公開了阿齊沙坦的制備方法，但也沒有闡明是結晶型還是溶劑化物；中國專利CN102827153A公開了用無水乙醇重結晶方法得到的晶型(以下稱為Ⅱ型)，PXRD的特征峰以2θ(±0.2°)表示為9.01°、12.60°、18.21°、19.21°、21.37°、24.42°、25.25°、26.58°。中國專利CN102766139A也公開了多種重結晶方法制備阿齊沙坦晶型，但比較PXRD圖譜及其他數據，得到的也是晶型Ⅱ。

在專利CN1040755C說明書第60頁公開了一種阿齊沙坦的制備方法，其中涉及其晶型的析出方法，即將產物在水和氯仿中分配之后，用水洗有機層，蒸干溶劑后再用乙酸乙酯重結晶。但是，阿齊沙坦在乙酸乙酯中溶解性差，利用該方法獲得的晶型產量低，純度差，穩定性不佳，不適用于工業生產及藥品制劑的需求。

J.Med.Chem，1996(36)26中公開了制備式(Ⅰ)的方法，同時也記載在中國專利CN92105152.2中。其中簡略提到該化合物重結晶方法：將阿齊沙坦粗品加入15倍溶劑量的乙醇中，攪拌1小時，得到無色棱晶的熔點為212℃～214℃。文獻(Synthesisof azilsartan[J].Shu,Beiyan；Wu,esong；en,Junda,ZhongguoYiyaoGongyeZazhi(2010),41(12),881-883.)描述了該化合物的制備方法，其中提到該化合物晶體的熔點為190℃～191℃，但并未披露詳細的晶體制備方法。藥物多晶型現象是影響藥品質量與臨床療效的重要因素之一，因此阿齊沙坦多晶型的制備意義重大，在本領域需要制備阿齊沙坦多晶型的額外方法。

藥物的多晶體是影響藥品質量的因素之一，它對原料藥及藥物制劑的制備，以及制劑的穩定性、溶出度及生物利用度等有著不可忽視的影響，有的甚至帶來毒副作用，因此研究藥物的晶體具有重要的意義。

另一方面，考慮到由中間體直接制備晶型通常會帶來雜質多、純度低的問題，現有技術在制備高純度晶型時，往往采用先制備粗品后精制結晶的方法，操作步驟多，成本高。

發明內容

鑒于現有技術的不足，本發明提供了一種阿齊沙坦Ⅰ晶型及其制備方法。所述晶型制備方法直接由中間體阿奇沙坦酯開始，省略了粗品制備步驟，節約了成本，且所得產品純度意外的高。

本發明具體技術方案為：

一種阿齊沙坦晶體，熔點為162℃。所述晶體的X射線粉末衍射圖譜中，至少在下述衍射角9.37±0.2度、13.08±0.2度、18.89±0.2度、19.75±0.2度、21.06±0.2度、21.94±0.2度、23.54±0.2度、25.34±0.2度、27.24±0.2度及28.74±0.2度處顯示出衍射峰，其X射線粉末衍射圖譜如圖1所示。