[發(fā)明專利]水難溶或微溶性藥物緩釋組合物及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710052708.5
• 申請(qǐng)日: 2017-01-24
• 公開（公告）號(hào): CN106822039A
• 公開（公告）日: 2017-06-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉鋒;賴樹挺;鄭陽(yáng);曹付春;連遠(yuǎn)發(fā)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣州帝奇醫(yī)藥技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/51
• 分類號(hào): A61K9/51;A61K47/12;A61K47/10;A61K47/32;A61K47/42;A61K47/18
• 代理公司: 廣州三環(huán)專利代理有限公司44202
• 代理人: 宋靜娜,郝傳鑫

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種緩釋藥物組合物及其制備方法，尤其是一種水難溶/微溶性藥物緩釋組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

近十幾年來，生物可降解聚合物微球已成為新型給藥系統(tǒng)的重要研究領(lǐng)域之一，該給藥系統(tǒng)將聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)等骨架材料制得的微球可以作為長(zhǎng)效制劑的載體，對(duì)人體或動(dòng)物能以肌肉或皮下注射的方式給藥，能夠限制藥物釋放速度及釋放周期，僅用一次給藥能夠長(zhǎng)時(shí)間維持有效的治療藥物濃度，能夠極小化治療所需的藥物總給藥量，能夠提高患者的藥物治療依從性。

基于專利CN1137756公開的技術(shù)開發(fā)的長(zhǎng)效抗精神病藥Risperidal Consta(恒德)以分子量約150kDa的PLGA為載體，利培酮為API，每2周肌肉注射一次。該制劑有效避免每天服藥產(chǎn)生的峰谷濃度，但在首日僅有少量的藥物釋放，隨后出現(xiàn)長(zhǎng)達(dá)約3周的藥物釋放停滯期，因此患者在注射該微球后的3周內(nèi)還需要依靠口服給藥普通劑型才能達(dá)到治療效果，臨床使用不方便，患者依從性差。

有研究者認(rèn)為，由于利培酮為水難溶/微溶性藥物，微球載藥量較低時(shí)，初始藥物釋放很少，導(dǎo)致藥物血藥濃度出現(xiàn)一定時(shí)間的釋放停滯期，隨著載藥量的提高，藥物釋放停滯期逐步減小，當(dāng)載藥量達(dá)到一定范圍時(shí)，給藥后即有藥物釋放。如專利CN101653422公開一種可以釋放數(shù)周的利培酮微球組合物，通過提高載藥率(45％以上)來消除釋藥停滯期，但制劑穩(wěn)定性差，經(jīng)長(zhǎng)期貯存后，微球的體內(nèi)釋放行為會(huì)發(fā)生明顯變化。

也有研究者認(rèn)為，以PLGA為載體時(shí)，疏水性組分(LA)與親水性組分(GA)的比例及分子量大小對(duì)水溶性藥物的釋放有顯著的影響，PLGA親水性組分比例越高(如LA:GA＝50:50)，分子量越小，藥物溶出越快，可大大縮短釋放停滯期。如專利CN 103338752以兩種不同分子量及組分比例(55-110kDa， LA:GA＝65:35～90:10及4-35kDa，LA:GA＝50:50～75:25)的PLGA的混合物(重量比為70～90:10～30)作為載體制備進(jìn)入體內(nèi)立即釋放的利培酮微球。然而，這種聚合物組合在輻射滅菌過程中易造成表面塌陷，因?yàn)椴煌瑔误w比例及分子量的PLGA在輻射下降解程度不同；再者，由于分子量較低且GA單體比例較高的PLGA在存儲(chǔ)過程中更容易發(fā)生降解，不利于制劑的保存穩(wěn)定性；同時(shí)，分子量較低且GA組分比例較高的PLGA輔料的制備、存儲(chǔ)難度較大，成本相對(duì)較高。

專利CN104013578添加棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯制備帕潘立酮衍生物緩釋微球，以改變微球的結(jié)構(gòu)和藥物晶態(tài)，使藥物更趨近于微球核心，且使微球表面形成致密殼結(jié)構(gòu)限制藥物的擴(kuò)散。此方法雖然避免了初期突釋現(xiàn)象，但是造成了約5天的延遲釋放，臨床使用不方便，患者依從性差。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處而提供一種給藥后無明顯釋放延遲期或突釋現(xiàn)象、能夠在數(shù)周或更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)維持治療血藥濃度、具有良好釋放性能和較好的穩(wěn)定性的水難溶/微溶性藥物緩釋組合物。同時(shí)，本發(fā)明的另一目的在于提供所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物的制備方法。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案為：一種水難溶/微溶性藥物緩釋組合物，所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物的非溶劑型制備原料包含釋放調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明水難溶/微溶性藥物緩釋組合物的制備原料包括非溶劑型制備原料和溶劑型制備原料，其中，非溶劑型制備原料包含釋放調(diào)節(jié)劑，不包括表面活性劑；溶劑型制備原料包括水性介質(zhì)和有機(jī)溶劑。

本發(fā)明所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物的制備原料，加入了釋放調(diào)節(jié)劑，所述釋放調(diào)節(jié)劑能夠有效調(diào)節(jié)水難溶/微溶性藥物在所述緩釋組合物中的釋放速度，使得本發(fā)明的水難溶/微溶性藥物緩釋組合物給藥后無明顯釋放延遲期或突釋現(xiàn)象，具有良好的緩釋性能，并能在數(shù)周或以上的時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定的釋放，而且具有較好的穩(wěn)定性，在長(zhǎng)時(shí)間存儲(chǔ)后仍能夠保持其釋放行為。