[發明專利]一種環唑醇的制備方法

有效

• 申請號: 201710052674.X
• 申請日: 2017-01-22
• 公開（公告）號: CN106588793B
• 公開（公告）日: 2019-09-20
• 發明（設計）人: 李文森
• 申請（專利權）人: 江西華士藥業有限公司
• 主分類號: C07D249/08
• 分類號: C07D249/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種環唑醇的制備方法，屬于有機合成領域。其具體步驟分為四步反應，格氏?親核反應、親核反應、環合反應、開環反應。本發明其避免使用劇毒試劑，制備出環唑醇，工藝簡單，純度高，收率高，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體涉及環唑醇的制備方法。

背景技術

如式5所示的環唑醇是瑞士山德士公司開發的三氮唑類殺菌劑，是麥角甾醇脫甲基化抑制劑，具有預防和治療的作用，對禾谷類作物、咖啡、甜菜、果樹和葡萄糖的白粉菌屬、銹菌目、孢霉菌屬、喙孢屬、殼針孢屬、黑星菌屬病菌均有效，可防治谷類和咖啡銹病，谷類、果樹和葡萄白粉病，花生、甜菜葉斑病，蘋果黑星病和花生白腐病，還可以與其他殺菌劑混用。防治麥類銹病持效期為4-6周，防治白粉病3-4周。環唑醇于1989年在法國作為麥類葉面噴施的殺菌劑推出，后來作為種子處理劑，廣泛用于西歐、美國的冬麥和棉花的種子處理。

對于環唑醇的合成，工業上主要有2種方法，由反應原料和反應類型不同稱為對氯苯甲醛格氏反應法和氯苯傅-克反應法。

以上是對氯苯甲醛格氏反應法合成路線

以上是氯苯傅-克反應法合成路線

以上兩條路線合成的環唑醇，都使用了大量劇毒試劑，比如重金屬銅，碘甲烷，硫酸二甲酯等，污染環境、收率低很難達成綠色化學合成的要求，縮合反應使用大量碳酸鉀催化，后處理比較麻煩，同時通過硅膠層析法以及多次重結晶得到95％以上的產品，由此限制產品生產規模，成本比較高。(US4664696、DE3406993、《現代農藥》2004年8月第3卷第4期)

以上環丙基甲基酮合成環唑醇路線

該合成路線同樣使用劇毒試劑，比如三氯氧磷、硫酸二甲酯等，并且通過硅膠柱層析法來獲得純品，相對而言，工藝比較繁瑣，限制工業量化生產。(CN 101857576A)

專利CN101565406A中以1-(4-氯苯基)-2-環丙基-1-丙酮為原料，在堿存在于弱極性有機溶劑中與硫立葉德試劑發生氧化，經過水洗、脫溶，得到2-(4-氯苯基)-2-(1-環丙基乙基)環氧乙烷在催化劑存在下與1,2,4-三氮唑縮合，脫溶得到粗品，粗品直接溶解在有機溶劑中，加熱與無機酸反應生成環唑醇的鹽，然后再水中加熱脫酸，經過過濾，水洗，干燥，得到成品。該方法雖然不需要硅膠柱析以及多次重結晶法得到最終成品，同樣無法避免使用劇毒試劑，同時產生大量廢水，對環境污染比較大，以及需要常壓減壓蒸餾等，對設備要求比較嚴格。

發明內容

本發明目的是解決目前生產環唑醇工藝面臨的問題，目前生產環唑醇的工藝使用大量劇毒試劑，污染環境，并且通過多次重結晶或硅膠柱層析得到純品，工藝比較繁瑣，不適合工業化生產，并且收率低，純度不高。因此，找到一條經濟環保且適合工業化生產的路線是全球市場的迫切需求。

為克服現有技術中的上述問題，本發明提供了一種環唑醇的制備方法，其避免使用劇毒試劑，制備出環唑醇，工藝簡單，純度高，收率高，適合工業化生產。具體制備方法如下：

(a)格氏-親核反應：溴甲基環丙烷與鎂屑在四氫呋喃中生成格氏試劑，加入如式1所示的化合物反應得到如式2所示的化合物，所述的如式1所示的化合物：溴甲基環丙烷：鎂屑的摩爾比為1:1.2-1.8:1.5-2.5；

(b)親核反應：如式2所示的化合物與甲醇鈉、氯甲烷或者溴甲烷反應得到如式3所示的化合物；化合物2：甲醇鈉：氯甲烷的摩爾比為1:1.5-2:1.5-2；