[發(fā)明專利]N-(1;2;3;4-四氫異喹啉基)-阿魏酰胺-O-烷基胺類化合物和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710050546.1
• 申請(qǐng)日: 2017-01-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106831574B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-07-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 桑志培;王柯人;柳文敏;潘萬(wàn)里;冷超糧;徐茜
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南陽(yáng)師范學(xué)院
• 主分類號(hào): C07D217/06
• 分類號(hào): C07D217/06;A61K31/472;A61K31/4725;A61P25/28
• 代理公司: 鄭州知己知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 41132
• 代理人: 朱廣存

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，公開(kāi)了一種N?(1,2,3,4?四氫異喹啉基)?阿魏酰胺?O?烷基胺類化合物（I）及其藥學(xué)上可接受的鹽、制備方法及其應(yīng)用，其結(jié)構(gòu)如式I所示。本發(fā)明化合物（I）具有較好的丁酰膽堿酯酶抑制活性、抗氧化活性、抑制Aβ聚集活性，并對(duì)過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞損傷具有明顯的神經(jīng)保護(hù)功能，表明該類化合物為多靶點(diǎn)抑制劑。進(jìn)一步在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出較好的治療阿爾茨海默病的作用，且毒性較低，具備很好的臨床應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一類新型的N-(1,2,3,4-四氫異喹啉基)-阿魏酰胺-O-烷基胺類化合物（I）及其藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法、藥物組合物及其在制備治療和/或預(yù)防阿爾茨海默病藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

阿爾茨海默氏癥（Alzheimer’s disease，AD，老年癡呆癥）是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，隨著全球人口的急速老齡化，老年人群的健康問(wèn)題已經(jīng)成為當(dāng)前迫切需要解決的社會(huì)重大問(wèn)題。阿爾茨海默癥（Alzheimer’sdisease，AD）是老年人中發(fā)病率和致死率最高的疾病之一。阿爾茨海默癥國(guó)際協(xié)會(huì)（Alzheimer’s disease International，ADI）發(fā)布的《2015全球阿爾茨海默癥報(bào)告》指出，2015年全球已有超過(guò)4600萬(wàn)人患上癡呆癥，據(jù)預(yù)測(cè)，到2050年，全球?qū)⒂?.315億人口受到癡呆的困擾，其中中國(guó)癡呆癥患者的發(fā)病率已達(dá)到6.61%。隨著人均生存年齡的延長(zhǎng)，本病已發(fā)展為社會(huì)和醫(yī)療保健系統(tǒng)的主要負(fù)擔(dān)，并且為社會(huì)、患者及家屬帶來(lái)了沉重的精神和經(jīng)濟(jì)壓力。目前已批準(zhǔn)用于治療輕/中度AD的藥物有乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑，以及用于重度AD治療的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，但臨床使用表明，這些藥物可通過(guò)提高患者體內(nèi)乙酰膽堿水平或者抑制興奮性氨基酸的興奮毒性來(lái)緩解AD癥狀，但不能有效阻止或逆轉(zhuǎn)病程，而且還會(huì)引起幻覺(jué)、意識(shí)混沌、頭暈、頭痛、惡心、肝臟毒性、食欲不振以及大便頻繁等嚴(yán)重毒副作用，因而長(zhǎng)期療效不甚理想。因此，臨床上迫切需要研發(fā)具有新型作用機(jī)制的AD治療藥物。

AD屬多種因素引起的疾病，發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，至今還未完全闡明其發(fā)病機(jī)制，但研究表明，患者腦內(nèi)乙酰膽堿水平的下降，β-淀粉樣蛋白的過(guò)度生成與沉積、tau-蛋白過(guò)度磷酸化導(dǎo)致的神經(jīng)纖維纏結(jié)、氧化應(yīng)激產(chǎn)生大量的活性氧（ROS）和自由基以及神經(jīng)驗(yàn)證反應(yīng)等多種因素在AD的發(fā)病過(guò)程中扮演重要角色。針對(duì)上述發(fā)病因素，研究人員采用傳統(tǒng)“一藥一靶”藥物設(shè)計(jì)策略，發(fā)現(xiàn)了大量對(duì)某一靶點(diǎn)具有高活性和高選擇性的藥物。如：膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑等，但這些藥物存在作用靶點(diǎn)單一。臨床使用毒副作用較多，對(duì)AD患者的長(zhǎng)期療效欠佳等問(wèn)題。

近年來(lái)，隨著對(duì)AD致病機(jī)理的不斷闡明，發(fā)現(xiàn)AD的發(fā)生和發(fā)展具有多機(jī)制、多因素作用的特點(diǎn)，不同機(jī)制之間又相互關(guān)聯(lián)相互影響，構(gòu)成了AD發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控系統(tǒng)。基于上述結(jié)果，研究人員提出了“多靶點(diǎn)導(dǎo)向藥物”（Multitarget-directedLigands，MTDLs）策略來(lái)研發(fā)抗神經(jīng)退行性疾病藥物。所謂“多靶點(diǎn)導(dǎo)向藥物”是指單一化學(xué)實(shí)體同時(shí)作用于疾病網(wǎng)絡(luò)中的多個(gè)靶點(diǎn)，對(duì)各靶點(diǎn)的作用可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，使總效應(yīng)大于各單效應(yīng)之和，此類藥也稱為“Multifunctional”或“Multipotential”藥物。多靶點(diǎn)藥物與多藥聯(lián)合應(yīng)用以及復(fù)方藥物的主要區(qū)別在于：可減少服藥量，提高治療效果、避免藥物之間的相互作用及由此帶來(lái)的副作用，均一的藥代動(dòng)力學(xué)特性，便于使用等。因此，研發(fā)具有新型化學(xué)結(jié)構(gòu)、新型作用機(jī)制，且具有多靶點(diǎn)作用、低毒副作用的抗阿爾茨海默病藥物不僅符合社會(huì)老齡化進(jìn)程的迫切需求，而且具有良好的市場(chǎng)前景。到目前為止，多靶點(diǎn)抑制劑吸引了更多科研工作者的關(guān)注。盡管多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)是清晰的，但多個(gè)靶點(diǎn)功能如何在同一個(gè)分子中組合，及如何選擇最合適治療靶點(diǎn)仍然是一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。