[發明專利]N-(1;2;3;4-四氫異喹啉基)-阿魏酰胺-O-烷基胺類化合物和應用

有效

• 申請號: 201710050546.1
• 申請日: 2017-01-23
• 公開（公告）號: CN106831574B
• 公開（公告）日: 2019-07-12
• 發明（設計）人: 桑志培;王柯人;柳文敏;潘萬里;冷超糧;徐茜
• 申請（專利權）人: 南陽師范學院
• 主分類號: C07D217/06
• 分類號: C07D217/06;A61K31/472;A61K31/4725;A61P25/28
• 代理公司: 鄭州知己知識產權代理有限公司 41132
• 代理人: 朱廣存

1.N-(1,2,3,4-四氫異喹啉基)-阿魏酰胺-O-烷基胺類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：化學結構如通式（I）所示：

，

其中：n為2~12；Y選自H、甲氧基、C₁~C₁₂烷基、鹵素、二甲氨基，這些取代基位于苯環的任意可能位置；NR₁R₂選自1,2,3,4-四氫異喹啉、芐基哌啶、芐基甲基胺、6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉。

2.如權利要求1所述的N-(1,2,3,4-四氫異喹啉基)-阿魏酰胺-O-烷基胺類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：所述藥學上可接受的鹽，包括通式（I）所示化合物與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、C_1-6脂肪羧酸、苯甲酸、水楊酸、酒石酸、檸檬酸、C_1-6烷基磺酸、樟腦磺酸、苯磺酸或對甲苯磺酸形成的鹽。

3.一種N-(1,2,3,4-四氫異喹啉基)-阿魏酰胺-O-烷基胺類化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：

，

其中：n為2~12；Y選自H、甲氧基、C₁~C₁₂烷基、鹵素或二甲氨基，這些取代基位于苯環的任意可能位置；NR₁R₂選自1,2,3,4-四氫異喹啉、芐基哌啶、芐基甲基胺、6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉；

步驟(ⅰ)：以阿魏酸（1）和1,2,3,4-四氫異喹啉類化合物（2）為起始原料，在溶劑和縮合劑存在的條件下發生縮合反應，得到中間體（3）；

步驟(ⅱ)：所述中間體（3）在溶劑和堿存在的條件下與二溴烷烴Br(CH₂)_nBr（4）反應，得到中間體（5）；

步驟(ⅲ)：所述中間體（5）在溶劑和堿存在的條件下與不同的仲胺NR₁R₂反應，得到N-(1,2,3,4-四氫異喹啉基)-阿魏酰胺-O-烷基胺類化合物（I）。

4.如權利要求3所述的N-(1,2,3,4-四氫異喹啉基)-阿魏酰胺-O-烷基胺類化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于：所述步驟（i）中縮合劑為EDCI、HOBT、DCC、DMAP和卡特縮合劑中的一種或多種；所述步驟（ii）和步驟（iii）中堿為堿土金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿土金屬碳酸氫鹽、C_1-8醇的堿金屬鹽、有機叔胺類或季胺堿類；所述步驟（i）、步驟（ii）和步驟（iii）中溶劑為乙醚、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、氯仿、C_3-8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈和C_5-8烷烴中的一種或多種。

5.如權利要求3所述的N-(1,2,3,4-四氫異喹啉基)-阿魏酰胺-O-烷基胺類化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于：所述步驟（i）中，阿魏酸（1）：1,2,3,4-四氫異喹啉類化合物（2）：縮合劑的摩爾投料比為1.0：1.0~10.0：1.0~10.0，反應溫度為0~150℃，反應時間為1~120小時；所述步驟（ii）中，中間體（3）：二溴烷烴（4）：堿的摩爾投料比為1.0：1.0~10.0：1.0~10.0，反應溫度為0~150℃，反應時間為1~120小時；所述步驟（iii）中，中間體（5）：仲胺NR₁R₂：堿的摩爾投料比為1.0：1.0~10.0：1.0~10.0，反應溫度為0~150℃，反應時間為1~120小時。