[發明專利]一種替米沙坦和氨氯地平的口服藥用組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201710049766.2
• 申請日: 2017-01-23
• 公開（公告）號: CN106822122B
• 公開（公告）日: 2022-12-09
• 發明（設計）人: 陳再新;王淑娟;陸旭芳;莊鵬飛;丁冬梅;黃靜
• 申請（專利權）人: 江蘇亞邦愛普森藥業有限公司
• 主分類號: A61K31/4422
• 分類號: A61K31/4422;A61K31/4184;A61K9/20;A61K9/51;A61K47/24;A61K47/28;A61K47/10;A61K47/26;A61K47/38;A61P9/12
• 代理公司: 常州品益專利代理事務所(普通合伙) 32401
• 代理人: 喬楠

本發明公開了一種含有替米沙坦和氨氯地平的口服藥用組合物及其制備方法。該口服藥用組合物，由替米沙坦、氨氯地平以及藥學上可接受的常用輔料組成，其中替米沙坦是以固體脂質納米粒的形式存在。該口服藥用組合物，不僅保證了替米沙坦的快速溶出，且由于替米沙坦組分中未使用強堿性試劑成鹽，與氨氯地平長期接觸對氨氯地平的穩定性沒有影響。此外，由于替米沙坦固體脂質納米粒不易吸濕，替米沙坦氨氯地平復方制劑的制備過程中對環境濕度不需要非常嚴格的要求，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種含有替米沙坦和氨氯地平的口服藥用組合物及其制備方法，屬于藥物制劑技術領域。

背景技術

替米沙坦是一種非肽類血管緊張素II受體拮抗劑，通過選擇性阻斷血管緊張素II與AT1受體的結合，從而阻斷血管緊張素II的血管收縮和醛固酮分泌作用，以控制血壓，同時具有良好的利尿作用。替米沙坦的化學名為：4’-{[4-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}聯苯基-2-羧酸，化學結構式如下：

氨氯地平為二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，直接松弛血管平滑肌，從而達到降血壓的作用。氨氯地平的化學名為：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，化學結構如下：

高血壓是一種多因素疾病，涉及腎素-血管緊張素-醛固酮系統、交感神經系統、體液容量等多方面因素。大量臨床研究表明，單一用藥對于高血壓初期具有良好的降壓效果，但對于高血壓后期及嚴重高血壓，單一用藥治療有效者僅占三分之一。大量臨床研究已證明，采用不同作用機理的聯合用藥，能達到有效的降壓作用，且具有良好的耐受性。2009年10月16日美國FDA批準了德國勃林格英格翰制藥公司研制的替米沙坦氨氯地平復方制劑上市，該復方制劑屬于二氫吡啶類鈣離子拮抗劑與血管緊張素II受體拮抗劑兩種作用機制的聯合用藥。這兩種降壓機制的聯合用藥，在臨床上被廣泛使用，并取得很好的療效。

然而，多年來對替米沙坦氨氯地平復方制劑長期儲存的雜質穩定性和體外溶出穩定性研究發現，氨氯地平與替米沙坦的復方存在相容性問題。其中的原因主要是由于替米沙坦在生物藥劑學分類中屬于BCS II類低溶解高滲透型藥物，為了增加其溶解度，提高生物利用度，在制劑的制備過程中最常采用的方法是先將替米沙坦與強堿(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等強堿試劑)并輔以適當的輔料成堿性鹽。而氨氯地平在堿性環境中穩定性差，長期與替米沙坦堿鹽接觸或在堿性的環境中可導致氨氯地平的降解。另外，研究者們還發現替米沙坦加入堿性試劑成鹽后，吸濕性明顯增大，在相對濕度75％和92.5％的環境下迅速吸濕變軟發粘，在沒有除濕設備的普通房間生產時也很快出現粘沖現象。因此在替米沙坦單方片或復方片生產環境必須將環境濕度嚴格控制在60％以下。

目前對于解決替米沙坦氨氯地平復方制劑的相容性問題，研究者們進行了各種處方改善和技術改進。概括如下：

(1)雙層片技術：專利CN200510052246.4、CN201110434384.4、CN201010596917.4、CN201110419520.2、CN201310204699.9等公開了替米沙坦氨氯地平的雙層片，采用替米沙坦預先與堿性試劑成鹽，而將替米沙坦鹽、氨氯地平各自制備可壓制的粉末或顆粒，而后被分置于不同的片層中，通過兩次壓片形成雙層片劑，實現替米沙坦堿鹽與氨氯地平的隔離。但雙層片技術需要昂貴的雙層壓片機，還涉及到生產車間的技術革新，硬件投資大、成本高、生產人員順應性差等問題。

(2)采用分別制粒工藝：專利CN200910228898.7公開了包含替米沙坦和氨氯地平顆粒的復方片劑，兩種成分分別制粒后混合。但由于顆粒表面粗糙不規則，且一般顆粒的制備過程均會產生部分細粉，故兩種成分接觸的幾率遠大于雙層片，該發明提供的替米沙坦氨氯地平復方片劑穩定性欠佳。