[發(fā)明專利]一種2-氰基溴芐及其類似物的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710048906.4
• 申請日: 2017-01-20
• 公開（公告）號: CN106831490B
• 公開（公告）日: 2018-11-27
• 發(fā)明（設計）人: 陳化群;史汝金;譚新
• 申請（專利權）人: 煙臺舜康生物科技有限公司
• 主分類號: C07C253/30
• 分類號: C07C253/30;C07C255/50
• 代理公司: 青島聯(lián)智專利商標事務所有限公司 37101
• 代理人: 尚欣

本發(fā)明公開了一種2?氰基溴芐及其類似物的合成方法，步驟為以化合物I為原料，與叔丁基二甲基氯硅烷反應，加入第一溶劑和縛酸劑，生成化合物II；2）由化合物II溶解于第二溶劑中，添加鈀催化劑和氰化劑，進行氰化反應生成化合物III；3）化合物III無需脫去保護基，溶解于第三溶劑中，直接在三溴化磷作用下溴化反應，而制得化合物IV。本發(fā)明工藝路線簡單，產(chǎn)品質(zhì)量和收率較高。

技術領域

本發(fā)明屬于藥物中間體合成技術領域，具體涉及一種藥物中間體2-氰基溴芐及其類似物的合成方法。

背景技術

2-氰基溴芐是治療Ⅱ型糖尿病的藥物苯甲酸阿格列汀的中間體片段，在現(xiàn)有國內(nèi)外的文獻報道中，大多數(shù)是以2-甲基苯腈為原料，經(jīng)甲基氫溴代反應而制得，這種方法在Organic Process Research and Development,vol.2(1998),p.261-269；Chemistry-AEuropean Journal,v ol.8(2002),p.2000-2004；Journal of Organic Chemistry,vol.79(2014),p.11592-11608；WO2009/55437等文獻中有眾多的報道，但這種方法涉及自由基反應機理，不可避免的存在二溴取代產(chǎn)物雜質(zhì)，難以分離提純，而影響產(chǎn)品質(zhì)量和收率。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及一種2-氰基溴芐及其類似物的合成方法，工藝路線簡單，產(chǎn)品的質(zhì)量和收率高。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用下述技術方案予以實現(xiàn)：

針對現(xiàn)有合成2-氰基溴芐及其類似物的反應收率低、雜質(zhì)含量高的技術問題，提供了一種新的合成方法。其反應步驟為：

式中R為氫H或氘D。

步驟為：1)以化合物I(2-溴芐醇或2-溴芐醇-d4)為原料，溶解于第一溶劑中，與保護基叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)反應，加入縛酸劑，在0-40℃反應溫度下反應2-3h，生成化合物II。

所述第一溶劑可以是二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷。所述縛酸劑可以是咪唑、三乙胺或吡啶，優(yōu)選為咪唑。化合物I與TBSCl的摩爾比為1:1-2，化合物I與縛酸劑的摩爾比為1:1.5-2。

2)將化合物II溶解于第二溶劑中，添加鈀催化劑，添加氰化劑，進行氰化反應生成化合物III，反應溫度80-150℃，優(yōu)選100℃；反應時間為2-12h，優(yōu)選6h。

所述第二溶劑可以是二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亞砜(DMSO)。所述氰化試劑為Zn(CN)₂或CuCN。所述鈀催化劑為Pd₂(dba)₃、PdCl₂(PPh₃)₂、Pd(PPh₃)₄或Pd(OAc)₂，優(yōu)選為Pd₂(dba)₃。所述配體為dppf、dpppe、Xphos等，優(yōu)選dppf。鈀催化劑用量為化合物II的1-5％摩爾比；配體用量為化合物II的0.5-2.5％摩爾比；氰化試劑用量為化合物II的1-1.5倍摩爾比。

3)化合物III無需脫去保護基，溶解于第三溶劑中，直接在三溴化磷(PBr₃)作用下進行溴化反應，反應溫度為0-40℃，反應時間3-10h，制得化合物IV(2-溴甲基苯甲腈或2-氰基溴芐-d4)。其中第三溶劑為二氯甲烷；三溴化磷用量為化合物III的1-3倍摩爾比，優(yōu)選1.4倍摩爾比。

與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的優(yōu)點和積極效果是：本發(fā)明的2-氰基溴芐的合成方法，反應條件溫和，各步驟收率較高，不存在異構分離難的問題；反應后處理簡單，原料易得。

具體實施方式