[發明專利]一種5?氰基苯酞的合成方法

在審

• 申請號: 201710048083.5
• 申請日: 2017-01-20
• 公開（公告）號: CN106831676A
• 公開（公告）日: 2017-06-13
• 發明（設計）人: 陳化群;史汝金;譚新
• 申請（專利權）人: 煙臺舜康生物科技有限公司
• 主分類號: C07D307/88
• 分類號: C07D307/88
• 代理公司: 青島聯智專利商標事務所有限公司37101
• 代理人: 尚欣

技術領域

本發明屬于藥物中間體合成技術領域，具體涉及一種藥物中間體5-氰基苯酞的合成方法。

背景技術

5-氰基苯酞(5-Cyanophthalide)化學名為：1,3-二氫-1-氧-5-異苯并呋喃腈，是合成抗抑郁藥西酞普蘭(Citalopram)的關鍵中間體，在現有國內外的文獻報道中，合成方法主要有以下幾種：

方法一：以苯二甲酸和多聚甲醛為起始原料在發煙硫酸作用下制得5-羧基苯酞，經氯化亞砜酰氯化，氨水酰胺化和環丁砜脫水等反應而制得。該方法在文獻《黑龍江醫藥》Vol22(4),499-500,2009；《中國醫藥雜志》Vol36(1),6-8,2005；PCT Int.Appl.，2005111010；PCT Int.Appl.，2001051477等文獻中均有論述，其合成工藝大致過程為：

該方法工藝周期長，工藝復雜，后期處理產生大量酸水，廢酸氣，不環保。

方法二：以鄰苯二甲酰亞胺為起始原料經過硝化、還原、環合、Sandmeyer氰化反應，合成了5-氰基苯酞。該方法在《中國藥業》20(17),6-7,2011；《化學與生物工程》23(6),17-18,2006；以及Hung.Pat.Appl.,2003001605等文獻中均有論述，其合成工藝大致為：

該方法同樣存在工藝周期長，工藝復雜，收率低，后處理復雜的缺點，而且工藝過程涉及劇毒物質氰化鈉，不利于工業化大生產。

發明內容

本發明涉及一種5-氰基苯酞的合成方法，工藝路線簡單，避免了使用有毒或對空氣有污染的原料。

為了實現上述目的，本發明采用下述技術方案予以實現：

針對現有合成5-氰基苯酞的反應工藝周期長，工藝復雜的缺點，提供了一條簡便方法。其反應步驟為：

1)以4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯(英文名稱methyl 4-cyano-2-methylbenzoate)為起始原料，以NBS(N-溴代丁二酰亞胺)為鹵代試劑，其中4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯和NBS的摩爾比為1:1-1.5，優選為1:1；在氮氣或氬氣等惰性氣體保護下，溶解在非質子性溶劑中，所述非質子性溶劑優選為四氯化碳、氯仿或苯，溶劑的用量為4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯用量的5-100倍(v/m)；并引發反應，加熱至回流反應5-16h，經水洗，飽和食鹽水洗，然后經無水硫酸鈉或無水硫酸鎂干燥后，蒸除溶劑，得到2-溴甲基-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2)；

所述引發反應采用紫外光照或偶氮引發劑；所述紫外光照強度為100-300mW/cm²；所述偶氮引發劑采用偶氮二異丁腈(AIBN)或偶氮二異庚腈，用量為4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯質量的0.1-10％，優選為0.5％。

2)上述反應得到的2-溴甲基-4-氰基苯甲酸甲酯在150-220℃進行加熱關環反應0.5-5h，降至室溫后經95％乙醇重結晶，無水乙醇或冰醋酸二次重結晶，得到5-氰基苯酞(化合物3)。

本發明的反應過程中，溴代反應是關鍵步驟，其涉及自由基反應機理。優選的，可將NBS分批加入，在產品純度及收率方面高于一次性加入NBS；其次，在一次性加入NBS過程中，反應物料的濃度越稀，產品純度及收率相對越高。

與現有技術相比，本發明的優點和積極效果是：本發明的5-氰基苯酞的合成方法反應流程短，工藝簡單；避免使用發煙硫酸，氯化亞砜等原料，產生的三廢少，環境友好；避免使用劇毒的氰化物，生產操作更加安全；為5-氰基苯酞的合成反應提供了一種新思路。

具體實施方式

下面結合具體實施方式對本發明的技術方案作進一步詳細的說明。

實施例1

在500mL的三口瓶中，氮氣保護下加入4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯17.5g(0.1mol)，溶劑四氯化碳260mL，加入NBS 17.8g(0.1mol)，加熱升溫至回流同時紫外燈(強度100mW/cm²)照射引發反應后，反應繼續回流12h，冷卻至室溫。100mL水洗一次，150mL飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑得到黃色油狀物2-溴甲基-4-氰基苯甲酸甲酯，可不經純化直接用于下一步。