[發(fā)明專利]一種制備碘化造影劑中間體時所產(chǎn)生的雜質(zhì)的合成方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201710046737.0 | 申請日： | 2017-01-21 |
| 公開（公告）號： | CN108341750B | 公開（公告）日： | 2020-10-23 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 宋衛(wèi);馬剛;徐大國;趙旭 | 申請（專利權(quán)）人： | 浙江海洲制藥有限公司 |
| 主分類號： | C07C231/12 | 分類號： | C07C231/12;C07C237/46 |
| 代理公司： | 杭州奧創(chuàng)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 33272 | 代理人： | 楊嘉芳 |
| 地址： | 317016 浙*** | 國省代碼： | 浙江;33 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 制備 碘化 造影 中間體 產(chǎn)生 雜質(zhì) 合成 方法 | ||
1.一種制備造影劑中間體時所產(chǎn)生的式(I)所示雜質(zhì)的合成方法，其特征在于：該方法包括以下步驟：
(1)式(II)所示化合物與R2NH2發(fā)生反應(yīng)，制備得到式(III)所示化合物，
其中，R1代表碳原子數(shù)為1-4的低級烷烴基，R2選自-CH2CH(OH)CH2(OH)或-CH(CH2OH)2中的任意一種；
(2)步驟(1)所得式(III)所示化合物與R3NH2在堿性條件下發(fā)生反應(yīng)，制備得到式(IV)所示化合物，
其中，R2為-CH2CH(OH)CH2(OH)時，R3為-CH(CH2OH)2，
其中，R2為-CH(CH2OH)2時，R3為-CH2CH(OH)CH2(OH)；
(3)步驟(2)所得式(IV)所示化合物進(jìn)行硝基還原反應(yīng)，制備得到式(V)所示化合物，
(4)步驟(3)所得式(V)所示化合物，采用碘化試劑制備得到式(I)所示化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備造影劑中間體時所產(chǎn)生的式(I)所示雜質(zhì)的合成方法,其特征在于：所述步驟(1)中，向反應(yīng)容器中添加式(II)所示化合物及甲醇，于室溫下攪拌得到懸浮液，將R2NH2用甲醇溶解完全后，緩慢滴加至懸浮液中，滴加完畢后，使混合溶液于30～65℃下回流反應(yīng)至完全，停止反應(yīng)，反應(yīng)溶液降至室溫，用醋酸調(diào)節(jié)溶液pH為6～7，然后在攪拌下向反應(yīng)溶液中加入純水，過濾，濾餅干燥后回收，濾液經(jīng)萃取，所得有機(jī)相經(jīng)水洗，減壓濃縮，干燥，得到白色固體，即式(III)所示化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述制備造影劑中間體時所產(chǎn)生的式(I)所示雜質(zhì)的合成方法,其特征在于：所述步驟(1)中式(II)所示化合物與R2NH2的摩爾用量比為1：1～1.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述制備造影劑中間體時所產(chǎn)生的式(I)所示雜質(zhì)的合成方法,其特征在于：所述步驟(1)中式(II)所示化合物與甲醇的質(zhì)量體積比為1g：6～10mL；R2NH2與甲醇的質(zhì)量體積比為1g：2～5mL。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述制備造影劑中間體時所產(chǎn)生的式(I)所示雜質(zhì)的合成方法,其特征在于：所述步驟(1)中滴加R2NH2甲醇溶液的時間為2～6小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述制備造影劑中間體時所產(chǎn)生的式(I)所示雜質(zhì)的合成方法,其特征在于：所述步驟(1)中向反應(yīng)液中加入的純水與該步驟所用甲醇的體積總用量比為0.8～2：1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備造影劑中間體時所產(chǎn)生的式(I)所示雜質(zhì)的合成方法,其特征在于：所述步驟(2)中，將式(III)所示化合物溶解于甲醇、無水乙醇或異丙醇中，再加入甲醇鈉或乙醇鈉中的一種，以及R3NH2，于35～40℃下進(jìn)行反應(yīng)至完全，溶液降至室溫，用醋酸調(diào)節(jié)溶液pH為6～7，得式(IV)所示化合物的溶液，不經(jīng)純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述制備造影劑中間體時所產(chǎn)生的式(I)所示雜質(zhì)的合成方法，其特征在于：步驟(2)中式(III)所示化合物與R3NH2的摩爾用量比為1：1.2～2.0，甲醇鈉或乙醇鈉與式(III)所示化合物的摩爾用量比為0.05-0.15：1。
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