[發(fā)明專利]Bola型槲皮素衍生物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710046726.2
• 申請日: 2017-01-19
• 公開（公告）號: CN107056739B
• 公開（公告）日: 2019-08-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 夏熠;索亞雄;周崢巍;陳迷謎;羅碧瑤
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶大學(xué)
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30;A61K31/352;A61P35/00;A61K9/14
• 代理公司: 北京同恒源知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11275
• 代理人: 趙榮之

本發(fā)明涉及Bola型槲皮素衍生物及其制備方法，Bola型兩親分子是將兩個(gè)極性頭基用疏水鏈連接起來，這種特殊結(jié)構(gòu)賦予了Bola型分子獨(dú)特的性質(zhì)，如在質(zhì)膜中具有更好的穩(wěn)定性和兼容性等。本發(fā)明利用Bola型特性發(fā)展如通式I～V的Bola槲皮素衍生物來提高其水溶性和生物利用度，同時(shí)研究結(jié)果表明bola型的槲皮素衍生物比非bola型的槲皮素脂類衍生物有更好的抑制腫瘤細(xì)胞生長的活性，并基于其結(jié)構(gòu)通過小分子自組裝將其轉(zhuǎn)化為納米藥物來改善這類化合物的物理化學(xué)性質(zhì)，增強(qiáng)其靶向病灶組織的能力，進(jìn)而減少藥物對正常組織和細(xì)胞的傷害，通用分子式中R和n如權(quán)利要求書所定義。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)藥物合成領(lǐng)域，涉及Bola型槲皮素衍生物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

槲皮素(Quercetin)是一種從天然植物中提取的黃酮醇類化合物，它具有抗氧化、抗癌、抗菌和抗炎等多種生物學(xué)活性。大量研究表明槲皮素能靶向多個(gè)和癌癥相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制這些通路中多種蛋白激酶的表達(dá)是其產(chǎn)生抗癌活性的重要原因。最近的研究表明，槲皮素不僅能有效地抑制熱休克蛋白HSP27和HSP70的表達(dá)，還能抑制熱休克因子HSF1的表達(dá)。槲皮素對熱休克蛋白和熱休克因子的抑制拓寬了該藥物的靶點(diǎn)譜，也為其抗癌活性提供了新的作用機(jī)制。然而從結(jié)構(gòu)上看，槲皮素具有分子堆砌較緊密的平面結(jié)構(gòu)，因此水溶性和脂溶性都較差，生物利用度較低并具有一定的毒性，這就極大地限制了它在臨床治療上的應(yīng)用。為了改善槲皮素的物理化學(xué)性質(zhì)并提高其生物活性，人們對其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造來增強(qiáng)其水溶性或脂溶性并改善其生物利用度。常見的槲皮素衍生物包括槲皮素醚類衍生物，酯類衍生物，糖苷類衍生物和氨基酸衍生物等，這些結(jié)構(gòu)修飾在一定程度上改善了該類化合物的溶解性，并得到了新的活性化合物，其中氨基酸衍生物QC12已經(jīng)作為水溶性抗癌藥物進(jìn)入了I期臨床研究。最近有報(bào)道表明向槲皮素的羥基上引入不同長度的烷基時(shí)，所得到新化合物在部分癌細(xì)胞中較母體分子展示了更好的抗增殖活性。因此我們認(rèn)為槲皮素類脂化合物應(yīng)該是一類有潛力的抗癌藥物。但即便如此，目前被報(bào)道的大部分槲皮素衍生物依然面臨起效劑量大和生物利用度不高的問題，使得其進(jìn)入臨床研究的可能性受到影響。另外，作為小分子藥物，在癌癥治療中對正常組織和腫瘤缺乏選擇性，難以真正作用于病變部位也是制約該類藥物療效，并導(dǎo)致藥物毒副作用的根本原因。因此發(fā)展新型的槲皮素衍生物來提高其水溶性和生物利用度，并基于其結(jié)構(gòu)通過小分子自組裝將其轉(zhuǎn)化為納米藥物是改善這類化合物的物理化學(xué)性質(zhì)，增強(qiáng)其靶向病灶組織的能力，進(jìn)而減少藥物對正常組織和細(xì)胞傷害的重要途徑。

Bola型兩親分子是將兩個(gè)極性頭基用疏水鏈連接起來，這種特殊結(jié)構(gòu)賦予了Bola型分子獨(dú)特的性質(zhì)，如在質(zhì)膜中具有更好的穩(wěn)定性和兼容性等。目前Bola型兩親分子被廣泛應(yīng)用于表面活性劑，其形成的囊泡結(jié)構(gòu)也是作為一種理想的載體用于藥物傳遞。為了改善槲皮素的水溶性和脂溶性差，生物利用度低，且對腫瘤組織缺乏靶向性的缺點(diǎn)，發(fā)明人利用Bola型分子這種特殊的結(jié)構(gòu)制備出一種Bola型槲皮素衍生物。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種Bola型的槲皮素衍生物的合成及其通過自組裝形成納米顆粒的方法。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

Bola型槲皮素衍生物，其結(jié)構(gòu)如通式I～V所示：

式中：

R獨(dú)立表示為-CH₂-，-S-S-或

n表示為1～10的正整數(shù)。

進(jìn)一步，通式I～V Bola型槲皮素衍生物制備納米顆粒，其制備方法為：取通式I～V中任一化合物加四氫呋喃溶解，劇烈攪拌下，將其滴加入蒸餾水中，繼續(xù)攪拌24-72小時(shí)后用0.45μM濾膜過濾，再稀釋并超聲得Bola型槲皮素衍生物納米顆粒。