[發明專利]一種具有pH和還原響應性的聚合物POEHD及其制備方法及其應用

有效

• 申請號: 201710046302.6
• 申請日: 2017-01-22
• 公開（公告）號: CN106800651B
• 公開（公告）日: 2019-06-25
• 發明（設計）人: 唐汝培;黃艷
• 申請（專利權）人: 安徽大學
• 主分類號: C08G71/04
• 分類號: C08G71/04;A61K9/51;A61K47/34;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 合肥市浩智運專利代理事務所(普通合伙) 34124
• 代理人: 丁瑞瑞

本發明公開了一種同時具有pH敏感和還原敏感的聚合物及其合成方法，也是基于含二硫鍵的原酸酯單體和1,6己二醇形成的聚合物POEHD的合成方法，以及該聚合物在藥物傳遞領域的應用。本發明的嵌段共聚物具有良好的生物相容性和生物降解性，用其制備的納米藥物載體能夠利用其pH敏感性和還原敏感性引發藥物的釋放，因此在腫瘤治療領域具有良好的應用前景。

技術領域

本發明涉及一種主鏈既含有原酸酯鍵又含有二硫鍵的具有酸敏感和還原敏感的聚合物的合成方法及其藥物傳遞。屬于聚合物載體和藥物控制釋放技術領域。

背景技術

由于生活環境的不斷惡化,惡性腫瘤成為威脅人體生命健康的主要疾病之一在諸多治療手段中，藥物化療占據著不可替代的地位。盡管臨床上有超過90多種抗腫瘤藥物，但絕大多數具有代謝時間短、靶向性差和促使腫瘤產生強烈耐藥性等缺點。同時，這些藥物對正常組織和器官也能帶來嚴重的毒副作用，降低人體免疫力。

近年來隨著納米技術在醫藥領域的不斷滲透,納米藥物載體對于解決上述問題起到了極大的作用。從而在腫瘤治療方面具有廣泛的應用前景。納米藥物載體在抗腫瘤研究中具有改善疏水性藥物的水溶性；減少抗腫瘤藥物在到達病灶部位前的聚集,降解及失活；增強藥物的使用功效及強度；有效的延長藥物在人體內的作用；能夠被動的或主動的輸送藥物到達腫瘤組織和細胞等優點。

研究發現由于腫瘤組織的異常代謝，使得其具有特有的環境，如腫瘤細胞內還原性谷胱甘肽的濃度比正常細胞高4倍以上，pH 也是低于正常細胞的，因此在一些環境響應性的納米藥物載體中還原響應性納米藥物載體和pH 響應性的納米藥物載體頗為受到了廣泛的研究和關注。在pH 響應性納米藥物載體中，原酸酯鍵相對于其它酸敏感鍵如縮醛、縮酮具有更高的酸敏感性。它能夠在血液循環中穩定存在，在腫瘤細胞內較低pH 環境下做出響應發生斷裂，引起抗腫瘤藥物的釋放。在還原響應性納米藥物載體中一般用到了高度還原敏感的物質如：二硫鍵(S-S)，同樣在高濃度的谷胱甘肽條件下，二硫鍵會發生斷裂，引起載藥納米粒子上的抗腫瘤藥物的快速釋放。因此，通過合理的結構設計有望得到一種既有pH 響應性又有還原響應性的納米藥物載體。

發明內容

本發明目的就是提供一種具有pH 和還原響應性的聚合物POEHD及其合成方法以及在藥物傳遞上的應用。

本發明采用的技術方案如下：

一種具有pH 和還原響應性的聚合物POEHD，其特征在于：所述聚合物POEHD是基于含二硫鍵的二氨基原酸酯單體和1,6-己二醇形成的聚合物，其結構如化學式I所示：

式中n表示數值20-50。

所述的聚合物POEHD的制備方法，其特征在于：將一種含有二硫鍵的二氨基原酸酯單體2,2’-二硫乙氧基-二-(4-氨基甲基-1,3-二氧戊烷)、1,6-己二醇活性酯CDI- HD-CDI、無水三乙胺和無水二氯甲烷按摩爾體積比(mol/mol/mol/L)＝1：1：3：(5-20) 的比例加入到25ml茄形反應瓶中，通氮氣常溫反應3-5天后，用無水乙醚沉降3次，油泵負壓干燥得到目的聚合物POEHD。

所述的聚合物POEHD制備方法，其特征在于，所述的1,6-己二醇活性酯通過以下方法制備而得：將1,6-己二醇(HD)、N,N'-羰基二咪唑(CDI)和無水二氯甲烷按摩爾體積比(mol/mol/L)＝1：2.5：(50-150)加入到250mL的圓底反應瓶中，通氮氣，常溫反應過夜，所得到的的產物用純水萃取3次，二氯甲烷相用無水硫酸鎂干燥，過濾后濃縮得到目的產物。

所述的聚合物POEHD的制備方法，其特征在于，所述的含有二硫鍵的二氨基原酸酯單體2,2’-二硫乙氧基-二-(4-氨基甲基-1,3-二氧戊烷)其結構如化學式Ⅱ所示：