[發(fā)明專利]一種用于腦部疾病診療的功能性姜黃素納米藥物及其應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710045201.7
• 申請日: 2017-01-17
• 公開（公告）號: CN107050465A
• 公開（公告）日: 2017-08-18
• 發(fā)明（設計）人: 姚靜;肖燕
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K47/61
• 分類號: A61K47/61;A61K47/69;A61K31/12;A61K9/51;A61K47/36;A61K45/00;A61K49/00;A61K31/337;A61K31/48;A61K31/704;A61K31/405;A61K31/365;A61K31/4745
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技術領域

本發(fā)明涉及一種用于腦部疾病診療的功能性姜黃素納米藥物的制備方法與應用，此納米藥物能夠應用于腦部的疾病診斷與治療，屬于藥物制劑及其應用領域。

背景技術

目前，高效藥物遞送是腦部疾病診斷與治療的主要障礙之一。這主要是由于腦部血腦屏障(BBB)限制了藥物從血液向腦內轉運，導致大部分藥物不能進入腦部病變部位而發(fā)揮療效。腦部給藥設計策略通常包括使用A法：親脂的前藥(pro-drugs)；B法：BBB開放法；C法：鼻腔給藥；D法：納米技術遞送等。但這些策略仍存在不足或局限：A法中使用的親脂前藥分子的結構和分子量都受到嚴格限制，適用范圍窄；B法利用BBB開放法完全打開血腦屏障，很可能導致一些有害物質進入腦部；C法鼻腔給藥的過程中，藥物及輔料對鼻粘膜以及纖毛均可能產生毒性作用，嚴重時會影響鼻腔的正常功能；D法納米技術遞送法是一種具有廣泛應用前景的非侵入性藥物腦內遞送策略，如采用脂質體、固體脂質納米粒以及聚合物納米粒等。然而，脂質體和固體脂質納米粒容易被體內RES系統識別吞噬，從而影響腦部藥物分布；同時，脂質體等納米載體還存在載藥量和穩(wěn)定性的限制。相比而言，兩親性聚合物膠束在腦部靶向遞送小分子藥物方面顯示出更大的優(yōu)勢，具體表現在：(1)載藥量高，可顯著增加疏水性藥物溶解度，載藥量最高可達30％以上；(2)具有較低的臨界聚集濃度，可保護藥物避免被酶解或降解，穩(wěn)定性更好；(3)納米尺度的粒徑更易于透過BBB，提高腦部藥物轉運效率；(4)易于表面修飾，通過在其表面修飾靶向分子如單抗、肽類、凝集素、糖類、激素類以及低分子量的化合物等，從而增加靶部位的藥物蓄積。

姜黃素是一種低分子量的多元酚，其具有抗氧化、抗炎、抗癌、抗菌、保肝、抑制血栓、預防心血管疾病、抗關節(jié)炎、抑制新生血管生成等多種藥理作用，且毒性低，具有良好的臨床應用潛力，因此受到國內外廣泛的關注。另有研究證實，姜黃素可以通過降低N-甲基-D-天門冬氨酸受體亞單位(NR2A)的表達和增加NR2B的表達，進一步抑制海馬區(qū)神經元凋亡，從而起到神經保護作用，減輕缺血性腦損傷。臨床上，姜黃素較差的水溶性和化學上的不穩(wěn)定性影響其實際應用。目前發(fā)展了很多的遞藥系統來解決姜黃素的低溶解度和穩(wěn)定性差的缺陷，其中包括將姜黃素制備成磷酸復合物、環(huán)糊精包合物、納米凝膠或納米乳以及利用納米粒子包裹等，其中最好的策略之一是將姜黃素包裹在納米粒子的疏水內核中。這主要是由于親水性高分子外殼會包裹在姜黃素的外部，不僅極大地提高了姜黃素的水溶性，還可基于親水性外殼的保護作用而增加其穩(wěn)定性，從而大大提高姜黃素的生物利用度。

低分子量肝素(low molecular weight heparins，LMWH)是由肝素(HP)經酶解或化學降解的方法而得，分子量在2-9kDa，其與HP相比，兩者的抗凝活性大致相同，但其具有較強抗血栓活性、較高的生物利用度、半衰期長、副作用更小、不需實驗室監(jiān)測等優(yōu)點，在臨床中得到較廣泛的應用。值得注目的是，從上世紀90年代初，就有人開始探討肝素類藥物在阿爾茲海默病中的作用，并取得了一些研究成果，實驗結果發(fā)現肝素及其衍生物可以通過下列途徑對抗AD等神經退行性疾病：(1)調節(jié)神經細胞內鈣水平；(2)抑制β淀粉樣蛋白(Aβ)；(3)調控載脂蛋白E(ApoE)的功能；(4)影響tau蛋白的磷酸化等等。同時，低分子量肝素的抗血管生成活性已被廣泛認可，其主要是通過影響血管內皮生長因子與其受體的結合以及影響纖維蛋白的結構等途徑而發(fā)揮血管生成抑制作用，可用于腦血管疾病的治療。