[發明專利]一種用于腦部疾病診療的功能性姜黃素納米藥物及其應用

在審

• 申請號: 201710045201.7
• 申請日: 2017-01-17
• 公開（公告）號: CN107050465A
• 公開（公告）日: 2017-08-18
• 發明（設計）人: 姚靜;肖燕
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K47/61
• 分類號: A61K47/61;A61K47/69;A61K31/12;A61K9/51;A61K47/36;A61K45/00;A61K49/00;A61K31/337;A61K31/48;A61K31/704;A61K31/405;A61K31/365;A61K31/4745
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1.一種用于腦部疾病診療的功能性姜黃素納米藥物，其特征在于其是由姜黃素和低分子量肝素通過化學鍵連接而形成的兩親性姜黃素衍生物，該兩親性姜黃素衍生物在水性介質中能夠自組裝而形成兼具腦部治療活性和藥物荷載功能的姜黃素衍生物納米藥物。

2.根據權利要求1所述的一種用于腦部疾病診療的功能性姜黃素納米藥物，其特征在于姜黃素衍生物是由姜黃素和低分子量肝素通過化學鍵相連接而形成，連接方式包括以下兩種：

I.姜黃素和低分子量肝素的化學基團在催化劑的作用下直接連接，包括形成酯鍵和醚鍵，反應步驟如下：

A.形成酯鍵

將低分子量肝素(LMWH)溶于適當反應溶劑中，加入催化劑1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)活化其羧基，將姜黃素溶解于反應溶劑中，加入堿化試劑4-二甲氨基吡啶(DMAP)活化酚羥基；隨后冰浴條件下，將活化的姜黃素緩慢加入活化的低分子量肝素溶液中，繼續冰浴反應一定時間后，移至室溫下反應，反應結束后，加入冰丙酮沉淀產物，抽濾得沉淀，加水復溶沉淀，在水中透析，冷凍干燥即得最終產物-姜黃素衍生物。

B.形成醚鍵

分別將低分子量肝素和姜黃素溶于適當反應溶劑中，往姜黃素溶液中加入一定量的堿化試劑4-二甲氨基吡啶(DMAP)活化酚羥基；隨后將活化的姜黃素緩慢加入低分子量肝素溶液中，加入濃硫酸作為吸水劑，于室溫下攪拌24h，反應結束后，加入冰丙酮沉淀產物，抽濾得沉淀，加水復溶沉淀，在水中透析1d，冷凍干燥即得最終產物-姜黃素衍生物。

II.通過亞烷基二胺作為連接臂相連接，反應步驟如下：

取低分子量肝素溶于適量反應溶劑中，加入適宜比例的二胺類連接臂，磁力攪拌溶解后，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)和羥基琥珀酰亞胺(NHS)作為活化劑，室溫反應，反應結束后加入冰丙酮沉淀產物，抽濾得沉淀，加水復溶，超聲透析，冷凍干燥得到游離一端氨基的低分子量肝素活性中間體。取上述所得低分子量肝素活性中間體溶于甲醇-水混合溶液中，避光，緩慢滴加姜黃素的甲醇溶液，滴完后繼續反應，取產物除去甲醇，加少量水混勻后抽濾，除去未反應的姜黃素及其降解產物，取濾液，離心，取上清液，避光條件下透析，冷凍干燥即得最終產物-姜黃素衍生物。

3.根據權利要求2所述的一種用于腦部疾病診療的功能性姜黃素納米藥物的制備方法，其中方法I的特征在于：

方法A中所述的LMWH、EDCI、NHS、DMAP、姜黃素的摩爾比為1∶1～3∶1～3∶1～3∶1～3，冰浴反應的時間為0.5～2h，置于室溫下的反應時間為6～72h，于水中透析的時間為0.5～3d，適當的溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲基亞砜或上述的混合溶劑。

方法B中所述的堿化試劑4-二甲氨基吡啶(DMAP)的用量為姜黃素摩爾量的0.5～3倍，吸水劑濃硫酸的用量為低分子量肝素摩爾量的0.1～5％，低分子量肝素和姜黃素的摩爾比為1∶1～3，適當的溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲基亞砜或上述的混合溶劑。

4.根據權利要求2所述的一種用于腦部疾病診療的功能性姜黃素納米藥物的制備方法，其中方法II的特征在于：

方法II中所述的低分子量肝素、二胺類連接臂、EDC、NHS的摩爾用量比為1∶1～6∶1～5∶1～5，低分子量肝素和連接臂室溫反應時間為6～24h，透析時間為0.5～3d，滴加姜黃素的速度控制為每滴間隔2～30s，滴完姜黃素后繼續反應時間為1～6h。

5.根據權利要求1所述的一種用于腦部疾病診療的功能性姜黃素納米藥物，其特征在于該納米藥物可以特異性地高效遞送藥物入腦，并且能夠與其他藥物形成可用于腦部疾病診斷或者治療的藥物組合物。

6.根據權利要求5所述的用于腦部疾病診斷或者治療的藥物組合物，其特征在于其是姜黃素衍生物納米藥物物理包載藥學活性或藥理活性分子制成的復合體系，所述的藥學活性或藥理活性分子選自以下藥物中的任一藥物或其衍生物：腦腫瘤治療藥物，包括紫杉烷類、喜樹堿類、長春新堿類、蒽醌類、阿霉素類、鬼臼毒素類或維A酸類；帕金森病治療藥物，包括左旋多巴胺類、麥角類、非麥角類或金剛烷胺類；阿爾茲海默癥治療藥物，包括石杉堿甲類、吲哚美辛類、維生素E類、雙氫吡啶類以及苯烷胺類；血管病變治療藥物，包括環扁桃酯類、鏈激酶類及尿激酶類。