[發(fā)明專利]一種5-三氟甲基-5;6-二氫尿嘧啶的制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201710044901.4 | 申請日： | 2017-01-20 |
| 公開（公告）號： | CN106831606B | 公開（公告）日： | 2019-02-22 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 王剛;熊振華;李志鵬;彭智敏;李軍;張振華 | 申請（專利權(quán)）人： | 湖南有色郴州氟化學(xué)有限公司 |
| 主分類號： | C07D239/54 | 分類號： | C07D239/54 |
| 代理公司： | 北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227 | 代理人： | 趙青朵 |
| 地址： | 423000 湖*** | 國省代碼： | 湖南;43 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 甲基 二氫尿嘧啶 制備 方法 | ||
本發(fā)明提供了一種5?三氟甲基?5,6?二氫尿嘧啶的制備方法，包括以下步驟：a)將2?三氟甲基丙烯酸和溴化氫在溶劑中進(jìn)行加成反應(yīng)，得到3?溴?2?三氟甲基丙烯酸；b)將步驟a)得到的3?溴?2?三氟甲基丙烯酸和氨水混合，進(jìn)行氨化反應(yīng)，得到3?氨基?2?三氟甲基丙酸；c)將步驟b)得到的3?氨基?2?三氟甲基丙酸和氰酸鹽在酸溶液中進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到5?三氟甲基?5,6?二氫尿嘧啶。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的制備方法以2?三氟甲基丙烯酸為起始原料，依次經(jīng)過溴化氫加成、氨水氨化及氰酸鹽縮合得到目標(biāo)產(chǎn)物，技術(shù)路線簡單、反應(yīng)條件溫和、原料常規(guī)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)；并且，采用本發(fā)明提供的制備方法能夠大大提高產(chǎn)品收率。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及氟化工技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說，是涉及一種5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶的制備方法。
背景技術(shù)
5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶是許多藥物合成的起始原料，特別是很多尿嘧啶化合物的重要中間體，目前已發(fā)現(xiàn)其含有抗腫瘤活性，而國內(nèi)未見報道此化合物的合成方法，國外也僅有少量文獻(xiàn)報道其合成方法，因此開發(fā)一條5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶合成的工業(yè)路線具有很重要的意義。
目前，現(xiàn)有技術(shù)中合成5-三氟甲基-5,6-二氫脲嘧啶的路線較少，主要有：
(1)專利US3201387公開了以2-三氟甲基丙烯腈為原料，先與氫溴酸反應(yīng)合成β-溴-α-三氟甲基丙酰胺，再與尿素反應(yīng)得到單取代的氮-(α-三氟甲基丙酰胺)-尿素，最后經(jīng)水解環(huán)化得到5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶，多步綜合收率為14％；具體反應(yīng)方程如下：
(2)文獻(xiàn)Fuchikami T,Ojima I.Tetrahedron Letters,1982,23(40):4099-4100公開了以雙三苯基膦氯化鈀為催化劑，使用二甲基酰胺(DMF)作為溶劑，在三乙胺存在下，2-溴-1,1,1-三氟丙烯、尿素及CO在4.5MPa下反應(yīng)18小時，合成5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶，產(chǎn)率為26％；具體反應(yīng)方程如下：
(3)專利US4581452公開了以2-三氟甲基丙烯酸為原料，使用DMF作為溶劑，先與尿素進(jìn)行加成反應(yīng)，得到(2-羧基-3,3,3-三氟丙基)-尿素，再滴加二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)的DMF溶液脫水環(huán)化，得到5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶，收率為35％；具體反應(yīng)方程如下：
同時，在此專利中，還以醋酸酐作溶劑，采用2-三氟甲基丙烯酸和尿素反應(yīng)，得到5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶，收率為40％；具體反應(yīng)方程如下：
上述方法主要存在以下缺點：方法(1)路線反應(yīng)收率較低，工業(yè)價值較小；方法(2)不僅收率較低，同時反應(yīng)壓力較高，對設(shè)備要求較高，并且CO在如此高壓下使用、采購儲運都存在一定的安全隱患；方法(3)雖然收率有所提高，但是需要在90℃以上進(jìn)行反應(yīng)，會造成2-三氟甲基丙烯酸聚合，造成損失，環(huán)化過程會產(chǎn)生難以分離的未知雜質(zhì)，另外醋酸酐屬于易制毒管制物品，商業(yè)獲得途徑較窄，不利于大規(guī)模生產(chǎn)使用。
因此，上述制備5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶的方法收率較低，工藝復(fù)雜，均存在較大的局限性，難以滿足工業(yè)化生產(chǎn)的需要。
發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶的制備方法，本發(fā)明提供的制備方法收率高、成本低，且合成路線簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明提供了一種5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶的制備方法，包括以下步驟：
a)將2-三氟甲基丙烯酸和溴化氫在溶劑中進(jìn)行加成反應(yīng)，得到3-溴-2-三氟甲基丙烯酸；
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