[發明專利]一種制備符合歐洲藥典和美國藥典琥珀酸美托洛爾專論的方法在審

申請號：	201710044550.7	申請日：	2017-01-19
公開（公告）號：	CN106866436A	公開（公告）日：	2017-06-20
發明（設計）人：	徐艷梅;鄭云麗;彭志紅;朱曉娟;劉朝霞;王進;陳良強	申請（專利權）人：	上海華源醫藥科技發展有限公司
主分類號：	C07C217/32	分類號：	C07C217/32;C07C213/02;C07C213/10
代理公司：	北京挺立專利事務所(普通合伙)11265	代理人：	倪鉅芳
地址：	201108 上海市閔***	國省代碼：	上海;31
權利要求書：	查看更多	說明書：	查看更多
摘要：
搜索關鍵詞：	一種制備符合歐洲藥典美國琥珀酸美托洛爾專論方法
鉆瓜網技術展會專利詞庫專利權人專利榜在售專利公布日期熱門專利

【說明書】：

技術領域

本發明涉及一種制備符合歐洲藥典和美國藥典琥珀酸美托洛爾專論的方法，屬于藥物合成領域，是一種優化的合成工藝，旨在提高琥珀酸美托洛爾溶液的澄清度使符合歐洲藥典/英國藥典和美國藥典專論的要求。

背景技術

琥珀酸美托洛爾為美托洛爾的琥珀酸鹽，據文獻報道，美托洛爾的主要合成工藝有：①.1,2-環氧基-3-對-[(β-甲氧基)-苯氧基]丙烷(簡稱環氧化物)與異丙胺在異丙醇中反應，所得反應物用乙醚和二氯甲烷萃取，蒸餾除去萃取溶劑即得美托洛爾(專利US 3,873,600和專利US 3,998,790，專利US 3,998,790為專利US 3,873,600的同族專利，原研專利)。②.環氧化物與異丙胺在水中反應，所得反應物用甲苯、二甲苯、乙酸乙酯或鹵代溶劑萃取，蒸餾除去萃取溶劑即得美托洛爾(專利US 5,082,969)。③.環氧化物與異丙胺在異丙醇(無異丙醇時反應需在高壓下進行)中反應，所得反應物用甲苯、甲基異丁基酮或乙酸丁酯萃取，蒸餾除去萃取溶劑即得美托洛爾(專利WO 98/22426)。

試驗中發現按上述專利合成美托洛爾，然后與琥珀酸成鹽合成的琥珀酸美托洛爾的溶液澄清度不符合歐洲藥典/英國藥典和美國藥典專論中的澄清度要求。試驗發現溶液的澄清度取決于美托洛爾中的殘留異丙胺含量。因此，專利US 3,873,600和專利US 3,998,790提供的合成路線的主要不足為：不能有效減少殘留異丙胺使符合藥典要求；其他不足有：在美托洛爾萃取階段使用了低沸點和低閃點的乙醚，對人體有安全隱患，不利于商業生產。

發明內容

本發明的目的就是為了解決上述問題，提供一種制備符合歐洲藥典和美國藥典琥珀酸美托洛爾專論的方法，旨在減少美托洛爾中殘留異丙胺含量并避免使用乙醚等萃取溶劑。

為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案：一種制備符合歐洲藥典和美國藥典琥珀酸美托洛爾專論的方法，包括如下步驟：

(1)通過正交試驗確定環氧化物與異丙胺的最佳摩爾比：

(2)減壓蒸餾反應物以盡可能除去殘留異丙胺。

本發明的一個方面：將環氧化物溶于1.0體積異丙醇中冷卻后加入4.2-4.6摩爾當量的異丙胺進行反應。優選值4.3，4.4，4.5。

本發明的一個方面：冷卻溫度為8-12℃。優選值9,10,11。

本發明的一個方面：反應溫度為28-32℃。優選值29,30,31。

本發明的一個方面：反應時間為22-26小時。優選值22,24,25。

本發明的一個方面：將環氧化物溶于1.0體積異丙醇中，冷卻溶液至10℃，緩慢加入4.4摩爾當量的異丙胺，在30℃保持反應24小時。

本發明的一個方面：減壓蒸餾的條件低于55℃。

本發明的一個方面：減壓蒸餾的條件不小于700mmHg。