[發明專利]一種制備符合歐洲藥典和美國藥典琥珀酸美托洛爾專論的方法

在審

• 申請號: 201710044550.7
• 申請日: 2017-01-19
• 公開（公告）號: CN106866436A
• 公開（公告）日: 2017-06-20
• 發明（設計）人: 徐艷梅;鄭云麗;彭志紅;朱曉娟;劉朝霞;王進;陳良強
• 申請（專利權）人: 上海華源醫藥科技發展有限公司
• 主分類號: C07C217/32
• 分類號: C07C217/32;C07C213/02;C07C213/10
• 代理公司: 北京挺立專利事務所(普通合伙)11265
• 代理人: 倪鉅芳

1.一種制備符合歐洲藥典和美國藥典琥珀酸美托洛爾專論的方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)通過正交試驗確定環氧化物與異丙胺的最佳摩爾比：

(2)減壓蒸餾反應物以盡可能除去殘留異丙胺。

2.根據權利要求1所述的一種制備符合歐洲藥典和美國藥典琥珀酸美托洛爾專論的方法，其特征在于：將環氧化物溶于1.0體積異丙醇中冷卻后加入4.2-4.6摩爾當量的異丙胺進行反應。

3.根據權利要求2所述的一種制備符合歐洲藥典和美國藥典琥珀酸美托洛爾專論的方法，其特征在于：冷卻溫度為8-12℃。

4.根據權利要求2所述的一種制備符合歐洲藥典和美國藥典琥珀酸美托洛爾專論的方法，其特征在于：反應溫度為28-32℃。

5.根據權利要求2所述的一種制備符合歐洲藥典和美國藥典琥珀酸美托洛爾專論的方法，其特征在于：反應時間為22-26小時。

6.根據權利要求2所述的一種制備符合歐洲藥典和美國藥典琥珀酸美托洛爾專論的方法，其特征在于：將環氧化物溶于1.0體積異丙醇中，冷卻溶液至10℃，緩慢加入4.4摩爾當量的異丙胺，在30℃保持反應24小時。

7.根據權利要求1或2所述的一種制備符合歐洲藥典和美國藥典琥珀酸美托洛爾專論的方法，其特征在于：減壓蒸餾的條件低于55℃。

8.根據權利要求7所述的一種制備符合歐洲藥典和美國藥典琥珀酸美托洛爾專論的方法，其特征在于：減壓蒸餾的條件不小于700mmHg。

9.根據權利要求8所述的一種制備符合歐洲藥典和美國藥典琥珀酸美托洛爾專論的方法，其特征在于：減壓蒸餾為多次，分別為首次，中間次及尾次，中間次蒸餾時添加異丙醇攪拌均勻后進行。

10.根據權利要求9所述的一種制備符合歐洲藥典和美國藥典琥珀酸美托洛爾專論的方法，其特征在于：反應結束后，低于55℃，不小于700mmHg條件下減壓蒸餾除去異丙醇與異丙胺的混合物；

然后冷卻反應物至40℃，投入0.25體積異丙醇攪拌30分鐘使混勻，加熱至溫度低于55℃，不小于700mmHg條件下減壓蒸餾除去異丙醇與異丙胺的混合物，重復操作4次；

最后在溫度低于55℃時減壓蒸餾反應物約8小時，然后冷卻反應物至35℃。