[發(fā)明專利]雙-4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710044217.6
• 申請(qǐng)日: 2017-01-21
• 公開（公告）號(hào): CN106831720B
• 公開（公告）日: 2019-04-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 束學(xué)野;董新蕊;王迎楠;張?jiān)?/a>;涂佳楠
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 河北科技大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D401/14
• 分類號(hào): C07D401/14;G01N33/15
• 代理公司: 石家莊科誠(chéng)專利事務(wù)所(普通合伙) 13113
• 代理人: 張紅衛(wèi)

本發(fā)明公開了一種雙?4?(1H?吡唑?1?基)哌啶?1?甲酸叔丁酯的合成方法及雙?4?(1H?吡唑?1?基)哌啶?1?甲酸叔丁酯的應(yīng)用，它以價(jià)廉易得的N?Boc?4?羥基哌啶為原料，經(jīng)過甲磺酰化反應(yīng)、烴化反應(yīng)、格氏反應(yīng)和Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，制得雙?4?(1H?吡唑?1?基)哌啶?1?甲酸叔丁酯，合成方法簡(jiǎn)單，過程易于控制，所得雙?4?(1H?吡唑?1?基)哌啶?1?甲酸叔丁酯的收率為86.7%；雙?4?(1H?吡唑?1?基)哌啶?1?甲酸叔丁酯可作為標(biāo)準(zhǔn)品，檢測(cè)和監(jiān)控克唑替尼的合成。本發(fā)明適用于合成雙?4?(1H?吡唑?1?基)哌啶?1?甲酸叔丁酯的合成，合成物用于檢測(cè)和監(jiān)控克唑替尼的合成。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及一種藥物中間體雜質(zhì)的合成方法，具體涉及雙-4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法及相應(yīng)合成產(chǎn)物的應(yīng)用。

背景技術(shù)

在藥物的合成過程中，通常會(huì)伴隨著雜質(zhì)的生成，而雜質(zhì)研究直接或間接的影響著藥品的質(zhì)量，藥品在臨床使用中產(chǎn)生的不良反應(yīng)除了與藥品本身的藥理活性有關(guān)外，有時(shí)與藥品中存在的雜質(zhì)也有很大的關(guān)系。藥物中的雜質(zhì)多數(shù)具有潛在的生物活性和細(xì)胞毒性，因此，雜質(zhì)的含量可能會(huì)影響藥物的安全性和有效性，甚至產(chǎn)生毒性。藥物雜質(zhì)的控制對(duì)于保證藥物的有效性、降低藥物的不良反應(yīng)起著關(guān)鍵的作用。雜質(zhì)的研究是藥物研究的重要方面，它貫穿于整個(gè)藥物研究的始終。藥物中的雜質(zhì)能否得到合理、有效的控制，直接關(guān)系到藥物的質(zhì)量可控性與安全性。

克唑替尼（Crizotinib）,化學(xué)名稱為3-［(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基］-5-［1-（4-哌啶）-1H-吡唑-4-基］-2-吡啶胺;其結(jié)構(gòu)式如下：

克唑替尼是一種ATP競(jìng)爭(zhēng)性的多靶點(diǎn)的蛋白激酶抑制劑，可有效地抑制MET/ALK/ROS的細(xì)胞生物活性，并分別在ALK、ROS或MET激酶活性異常的腫瘤患者中顯示出較高的臨床療效。2011年8月26日，美國(guó)食品與藥品管理局根據(jù)臨床Ⅰ期A8081001和臨床Ⅱ期A8081005的顯著效果用快速通道的方式批準(zhǔn)了Xalkori(賽可瑞)（Crizotinib,克唑替尼）用于治療存在間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因表達(dá)異常的晚期（局部晚期或轉(zhuǎn)移性）非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。文獻(xiàn)報(bào)道的克唑替尼的合成方法是以2，6-二氯-3-氟苯乙酮為原料，經(jīng)還原、手性拆分、Mitsunobu 反應(yīng)、還原、溴代得到中間體[5-溴-3-[(1R)-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-基]胺（1）; 以 N-Boc-4-羥基哌啶為原料，經(jīng)甲磺?；?-碘吡唑 N-烴化，然后與異丙基氯化鎂進(jìn)行 I/Mg 交換，再與甲氧基硼酸頻哪醇酯經(jīng)縮合反應(yīng)得到中間體4-［4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基）-1H-吡唑-1-基］哌啶-1-甲酸叔丁酯（2）。中間體(1)與(2)經(jīng) Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)、脫除Boc 保護(hù)，得到目標(biāo)產(chǎn)物克里唑替尼。研究發(fā)現(xiàn)，在克唑替尼的合成過程中一直有一種雜質(zhì)存在，而這種雜質(zhì)在克唑替尼藥物中間體合成過程中伴生，并且會(huì)參與和影響合成克唑替尼的后續(xù)反應(yīng)，導(dǎo)致更多雜質(zhì)生成，進(jìn)而增加終產(chǎn)物的處理難度，影響克唑替尼藥物的純度。在之前的文獻(xiàn)中并沒有關(guān)于該雜質(zhì)合成和結(jié)構(gòu)的相關(guān)報(bào)道。因而合成這種雜質(zhì)，研究雙-4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成路線，即：合成雙-4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯對(duì)于更好地優(yōu)化克唑替尼合成條件有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題，是提供一種雙-4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法。它以價(jià)廉易得的N-Boc-4-羥基哌啶為原料，經(jīng)過甲磺?；磻?yīng)、烴化反應(yīng)、格氏反應(yīng)和Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，制得雙-4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，合成方法簡(jiǎn)單，過程易于控制，所得雙-4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的收率為80.2-86.7%；

本發(fā)明的另外一個(gè)目的，是提供雙-4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的一種應(yīng)用，它可作為標(biāo)準(zhǔn)品，用于檢測(cè)和監(jiān)控克唑替尼的合成。