[發明專利]雙-4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法及其應用

有效

• 申請號: 201710044217.6
• 申請日: 2017-01-21
• 公開（公告）號: CN106831720B
• 公開（公告）日: 2019-04-16
• 發明（設計）人: 束學野;董新蕊;王迎楠;張越;涂佳楠
• 申請（專利權）人: 河北科技大學
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;G01N33/15
• 代理公司: 石家莊科誠專利事務所(普通合伙) 13113
• 代理人: 張紅衛

1.一種雙-4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于：它以N-Boc-4-羥基哌啶為原料，依次經過甲磺酰化反應合成1-Boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶、烴化反應合成4-（4-碘-1H-吡唑-1-基）-1-哌啶甲酸叔丁酯、格氏反應合成4-［4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基）-1H-吡唑-1-基］哌啶-1-甲酸叔丁酯、Suzuki偶聯反應合成雙-4-(1H-吡唑基)哌啶-1-甲酸叔??；它的合成路線如下：

。

2.根據權利要求1所述的雙-4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于它按照如下步驟順序進行：

（）甲磺?；磻?/p>

將N-Boc-4-羥基哌啶于-10℃溶解于體積比為10:1的溶劑與縛酸劑的混合液中，滴加甲磺酰氯，保溫2h；加水淬滅反應，分出有機相，加入體積比為62:38的石油醚/正庚烷溶液析晶，得化合物1-Boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶，記為A；

所述N-Boc-4-羥基哌啶與甲磺酰氯的摩爾比為1：1.3；

（）烴化反應

將摩爾比為1：0.6～1.6的4-碘吡唑和碳酸銫混合后溶于NMP中，加熱至65～95℃，取A加入混合液中，保溫3～5h，向濾液中加體積比為9:1的水/乙醇溶液，析出4-（4-碘-1H-吡唑-1-基）-1-哌啶甲酸叔丁酯，記為B；

其中A和4-碘吡唑的摩爾比為1～1.5：1；

（）格氏反應

將 B室溫下溶于THF中，氮氣保護，降溫至-30℃～0℃，向其中滴加含有異丙基氯化鎂的THF溶液，滴加完畢保溫0.5-3h，滴加硼酸三甲酯，滴加完畢先升溫至0-5℃并保溫0.5-1.5h，再升溫至10-35℃并保溫1-2h,加入頻哪醇，40-70℃下反應2-4h，過濾、濃縮，在處理液中加入溶劑，有固體析出，為4-（4-碘-1H-吡唑-1-基）-1-哌啶甲酸叔丁酯，濃縮得到4-［4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基）-1H-吡唑-1-基］哌啶-1-甲酸叔丁酯，記為C；

其中，B與異丙基氯化鎂的摩爾比為1:1～1.4；

B 與頻哪醇的摩爾比為1:1～1.5；

B與硼酸三甲酯的摩爾比為1:1～2;

（）Suzuki偶聯反應

將摩爾比為1：1～1.8：3～8：0.03～0.1的B、C、碳酸銫和四丁基溴化銨于室溫下溶解于甲苯/水，反應體系用氮氣置換3次，加入雙三苯基膦二氯化鈀，于50～100℃下反應2～6h，分出有機相并向其中加入體積比為2:3的甲醇/乙酸乙酯溶液，結晶得到目標產品，即雙-4-(1H-吡唑基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。

3.根據權利要求2所述的雙-4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于:步驟（）中，所述B與雙三苯基膦二氯化鈀催化劑的摩爾比為1：0.005～0.01。

4.根據權利要求2中所述的雙-4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于: 步驟（）中，加入頻哪醇后反應時間為3～4h。

5.根據權利要求2所述的雙-4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于:步驟（）中，所述Suzuki偶聯反應的溫度為60～80℃，時間為5～6h。

6.根據權利要求2所述的雙-4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于: 步驟（）中，所述溶劑為 MTBE、乙醚、THF或二氯甲烷中的一種。

7.根據權利要求2所述的雙-4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于: 步驟（）中，所述縛酸劑為吡啶、三乙胺或DIEA中的一種。

8.根據權利要求2-7中任一項所述的雙-4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于:處理液中加的溶劑為異丙醇、甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一種或幾種。

9.權利要求1-8中任意一項所述的雙-4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法所制雙-4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的一種應用，其特征在于：它用于作為標準品檢測和監控克唑替尼的合成。