[發明專利]一種Selinexor中間體的合成工藝

在審

• 申請號: 201710041114.4
• 申請日: 2017-01-17
• 公開（公告）號: CN106831617A
• 公開（公告）日: 2017-06-13
• 發明（設計）人: 陳新穎;徐亮;劉文忠
• 申請（專利權）人: 廣州市聞皓生物科技有限公司
• 主分類號: C07D249/08
• 分類號: C07D249/08
• 代理公司: 深圳市舜立知識產權代理事務所(普通合伙)44335
• 代理人: 盧剛

1.一種Selinexor中間體的合成工藝，其特征在于，該工藝的反應方程式如下：

其中，化合物4為該合成工藝制備的Selinexor中間體。

2.如權利要求1所述的Selinexor中間體的合成工藝，其特征在于，包括以下步驟：

a、將中間體2溶于～N’N-二甲基甲酰胺中，調節溶液至堿性，加入六水合氯化鎂，攪拌2～4h；

b、調節pH至強酸性，經萃取、洗滌、濃縮、打漿和室溫干燥得到中間體5；

c、將中間體5溶于甲醇后，滴加甲酰肼和甲酸乙酯，升溫至90～95℃溫度下反應6～8h；

d、降溫并加入水和甲基叔丁基醚，經過萃取、洗滌、濃縮、打漿、過濾和烘干，得到中間體4。

3.如權利要求2所述的Selinexor中間體的合成工藝，其特征在于，所述的步驟a中，反應體系的溫度控制在15℃以下。

4.如權利要求2所述的Selinexor中間體的合成工藝，其特征在于，所述的步驟c中，升溫前，反應體系的溫度控制在10℃以下。

5.如權利要求1所述的Selinexor中間體的合成工藝，其特征在于，包括以下步驟：

A、向反應釜中投入中間體2和～N’N-二甲基甲酰胺后，把反應體系冷卻至12～15℃；

B、分批加入氫氧化鈉，并控制反應體系的溫度不超過15℃，加完繼續攪拌10～20min；

C、把反應體系降溫至8～10℃，向反應體系加入六水合氯化鎂，控體反應體系溫度在10～15℃；

D、把反應體系升至室溫，攪拌2～4h；

E、用鹽酸調節反應體系的pH至1.8-2.2，并控體反應體系溫度在20℃以下；

F、向反應體系中加入甲基叔丁基醚萃取，靜置分層后，再用甲基叔丁基醚萃取2次；合并有機層，并用飽和氯化鈉洗滌2次；

G、濃縮，殘余物加入石油醚打漿，室溫干燥得到中間體5；

H、向反應釜中投入中間體5和甲醇后，把反應體系冷卻至8～10℃；

I、向反應體系中滴加甲酰肼；

J、把反應體系降溫至0～5℃；

K、滴加甲酸乙酯，并控制溫度在0～5℃；

L、把反應體系升溫至90～95℃，并在此溫度下反應6～8h；

M、把反應體系降溫至35～40℃，然后向反應體系加入水；

N、加入甲基叔丁基醚萃取，靜置分層后，水相再用甲基叔丁基醚萃取；合并有機層后，用飽和氯化鈉洗滌2次；

O、濃縮，除去溶劑，把粗品用二氯甲烷室溫下打漿，過濾，烘干得中間體4。