[發明專利]一種Selinexor中間體的合成工藝

在審

• 申請號: 201710041114.4
• 申請日: 2017-01-17
• 公開（公告）號: CN106831617A
• 公開（公告）日: 2017-06-13
• 發明（設計）人: 陳新穎;徐亮;劉文忠
• 申請（專利權）人: 廣州市聞皓生物科技有限公司
• 主分類號: C07D249/08
• 分類號: C07D249/08
• 代理公司: 深圳市舜立知識產權代理事務所(普通合伙)44335
• 代理人: 盧剛

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，特別地，涉及一種Selinexor中間體的合成工藝。

背景技術

Selinexor是一種口服生物有效的選擇性核輸出蛋白抑制劑，2012年首次進入臨床，迄今為止共開展了21項臨床試驗，適應癥包括慢性髓性白血病、急性髓性白血病、急性淋巴細胞白血病、前列腺癌、黑素瘤、非小細胞肺癌、膠質瘤、成神經母細胞瘤、婦科腫瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、鱗狀細胞癌、直腸癌等。2014年5月，FDA授予Selinexor治療急性髓性白血病和彌漫性大B細胞淋巴瘤的孤兒藥稱號，2014年6月，EMA同樣授予了Selinexor治療這兩種疾病的孤兒藥稱號。2015年1月，獲得FDA治療多發性骨髓瘤孤兒藥認定。

目前，已經公開的合成工藝，其反應方程式如下所示：

其中，1為Selinexor原料藥結構式。

但是該方法中，從中間體2到3用到硫氫化鈉，合成生產時會產生硫化氫，硫化氫有毒，味道很大，并且環境污染也大，不利用工業化生產。

發明內容

本發明目的在于提供一種Selinexor中間體4的一種新的合成工藝，以解決技術問題。

一種Selinexor中間體的合成工藝，包括以下步驟：

a、將中間體2溶于～N’N-二甲基甲酰胺中，調節溶液至堿性，加入六水合氯化鎂，攪拌2～4h；

b、調節pH至強酸性，經萃取、洗滌、濃縮、打漿和室溫干燥得到中間體5；

c、將中間體5溶于甲醇后，滴加甲酰肼和甲酸乙酯，升溫至90～95℃溫度下反應6～8h；

d、降溫并加入水和甲基叔丁基醚，經過萃取、洗滌、濃縮、打漿、過濾和烘干，得到中間體4。

優選的，所述的步驟a中，反應體系的溫度控制在15℃以下。

優選的，所述的步驟c中，升溫前，反應體系的溫度控制在10℃以下。

優選的，所述的Selinexor中間體的合成工藝，包括以下步驟：

A、向反應釜中投入中間體2和～N’N-二甲基甲酰胺后，把反應體系冷卻至12～15℃；

B、分批加入氫氧化鈉，并控制反應體系的溫度不超過15℃，加完繼續攪拌10～20min；

C、把反應體系降溫至8～10℃，向反應體系加入六水合氯化鎂，控體反應體系溫度在10～15℃；

D、把反應體系升至室溫，攪拌2～4h；

E、用鹽酸調節反應體系的pH至1.8-2.2，并控體反應體系溫度在20℃以下；

F、向反應體系中加入甲基叔丁基醚萃取，靜置分層后，再用甲基叔丁基醚萃取2次；合并有機層，并用飽和氯化鈉洗滌2次；

G、濃縮，殘余物加入石油醚打漿，室溫干燥得到中間體5；

H、向反應釜中投入中間體5和甲醇后，把反應體系冷卻至8～10℃；

I、向反應體系中滴加甲酰肼；

J、把反應體系降溫至0～5℃；

K、滴加甲酸乙酯，并控制溫度在0～5℃；

L、把反應體系升溫至90～95℃，并在此溫度下反應6～8h；

M、把反應體系降溫至35～40℃，然后向反應體系加入水；

N、加入甲基叔丁基醚萃取，靜置分層后，水相再用甲基叔丁基醚萃取；合并有機層后，用飽和氯化鈉洗滌2次；

O、濃縮，除去溶劑，把粗品用二氯甲烷室溫下打漿，過濾，烘干得中間體4。

本發明的Selinexor中間體的合成工藝，其化學方程式如下：

本發明具有以下有益效果：本發明的Selinexor中間體的合成工藝，將已公開的Selinexor的合成工藝中的重要中間體4的合成工藝重新設計，避免使用硫氫化鈉，不再生成有毒氣體硫化氫；對環境污染小，適于工業化生產。

除了上面所描述的目的、特征和優點之外，本發明還有其它的目的、特征和優點。下面將對本發明作進一步詳細的說明。

具體實施方式

以下對本發明的實施例進行詳細說明，但是本發明可以根據權利要求限定和覆蓋的多種不同方式實施。

實施例1

一種Selinexor中間體的合成工藝，包括以下步驟：

A、向50L的反應釜中投入1560g的中間體2、6.24L的～N’N-二甲基甲酰胺后，把反應體系冷卻至15℃；

B、分批加入氫氧化鈉，并控制反應體系的溫度不超過15℃，加完繼續攪拌15min；