[發明專利]一種制備Suvorexant中間體及其類似物的方法

在審

• 申請號: 201710039648.3
• 申請日: 2017-01-19
• 公開（公告）號: CN106866632A
• 公開（公告）日: 2017-06-20
• 發明（設計）人: 陳志勇;王春燕;王聰
• 申請（專利權）人: 成都美域高制藥有限公司
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06;C07D413/14
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙)51222
• 代理人: 全學榮,左翔

技術領域

本發明涉及醫藥中間體的制備方法，具體涉及一種制備Suvorexant中間體及其類似物的方法。

背景技術

失眠癥是最普遍的睡眠障礙，約30-50％的成人曾表現出失眠癥狀，其中的10-15％已經確診患了失眠癥。據統計，每年因失眠造成的損失多達上百億美元。雖然失眠與很多嚴重的機體和精神疾病相關，但人們對它的關注度卻遠遠不夠，很長一段時間內，失眠僅被定義為其他疾病的癥狀，所以對它的認識治療進展也很小。

目前，治療失眠的鎮靜催眠藥有以下幾類：抗抑郁類鎮靜劑、苯二氮卓類鎮靜催眠藥(BZD)、新型非苯二氮卓類鎮靜催眠藥(NBZD)，以及褪黑素受體抑制劑(MRA)。近些年來，隨著人們對睡眠控制的生物學基礎了解的越來越多，治療失眠的機制也在不斷地改善，其中值得一提的便是雙食欲素拮抗劑的出現。食欲素系統在各種物種間都得到了完整的繼承，并且與睡眠-覺醒狀態有著錯綜復雜的聯系，基因學研究表明食欲素受體拮抗劑可以用于治療失眠以及擾亂睡眠-覺醒生理節奏的疾病。

食欲素是負責調節中樞覺醒及回饋系統的關鍵神經肽，包括在下丘腦中產生的兩種神經肽：食欲素A(OX-A，一種33氨基酸肽)和食欲素B(OX-B，一種28氨基酸肽)。食欲素-1受體(OX1R)和食欲素-2受體(OX2R)則是響應食欲素信號的兩種受體，這兩種食欲素受體均屬于G蛋白偶聯受體的超家族。其中OX1R對食欲素信號的兩種受體，這兩種食欲素-1受體(OX1R)和食欲素-2受體(OX2R)則是響應食欲素信號的兩種受體，這兩種食欲素受體均屬于G蛋白偶聯受體的超家族。其中OX1R對食欲素A的親和力比食欲素B要強1-2的數量級，OX2R則對兩種食欲素的親和力相當。

Suvorexant又名MK-4305，是由Merck公司新研發的雙食欲素受體拮抗劑，通過靶向阻斷使人難以入睡的食欲素而達到幫助患者改善睡眠的效果。目前已完成Ⅲ期臨床研究，研究發現它可以減少睡眠啟動時間，改善患者睡眠質量，副作用少，適于長期治療。

Suvorexant與其它睡眠藥物不同的是，一般睡眠藥物是按需服用，即只在需要的時候服用，治標不治本，而Suvorexant是可以長時間服用的藥物。

神經肽(Orexins)通常向人體傳遞各種保持清醒的訊息，是導致失眠的罪魁禍首。Suvorexant通過阻斷神經肽(Orexins)傳遞訊息，以達到治療失眠的效果。

Suvorexant的分子結構式如下：

US7951797公開的Suvorexant制備方法：5-甲基-2-(1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酸與1-芐氧羰-(5R)-甲基-1,4-二疊氮烷鹽酸鹽，使用EDC、HOAt和NMM制備苯基(5R)-5-甲基-4-[5-甲基-2-(2H-1,2,3，-三氮唑-2-基)苯甲酰]-1,4-二疊氮烷-1-羧酸鹽，使用氫氣和Pd(OH)2/C制備(7R)-7-甲基-1-[5-甲基-2-(2H-1,2,3,-三氮唑-2-基)苯甲酰]-1,4-二疊氮烷[胺]。隨后胺與2,5-二氯苯并惡唑在三乙胺中合成Suvorexant。

WO2012148533和Org.Process Res.Dev.2011,15,367-375(OPRD)公開5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二疊氮烷-1-基)-苯并噁唑(二疊氮烷中間體)。制備二疊氮烷中間體是直接用弱堿將外消旋體4-[(2-氨基-乙基)-(5-氯苯并噁唑-2-基)氨基]丁基-2-酮-二甲基磺酸鹽拆分得到。

以上路線中存在的缺點是：

(1)對環境污染大，工藝操作不便

起始原料使用劇毒化合物，在制備過程中還使用了重金屬催化劑，對環境污染很大，且操作人員必須佩戴防護用具才能工作，操作極為不便。

(2)起始原料和試劑價格昂貴，原料浪費大，導致生產成本高

制備過程中使用的起始原料和重金屬催化劑價格均較昂貴，而且在合成步驟的倒數第二步才手性拆分，浪費了近50％的原料，從而增加了生產成本。

(3)合成總收率太低，不適合大規模生產

上述路線共有9步，總收率為12％左右，收率太低，不適合規模化生產。

因此，有解決上述路線中使用有毒物質、成本高、路線長和收率低的問題。

發明內容

為解決上述問題，本發明提供了一種制備式8A所示Suvorexant中間體及其類似物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的方法，：

其中R為氫或C₁～C₆的烷基；