[發(fā)明專利]一種制備Suvorexant中間體及其類似物的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710039648.3
• 申請日: 2017-01-19
• 公開（公告）號: CN106866632A
• 公開（公告）日: 2017-06-20
• 發(fā)明（設計）人: 陳志勇;王春燕;王聰
• 申請（專利權）人: 成都美域高制藥有限公司
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06;C07D413/14
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙)51222
• 代理人: 全學榮,左翔

1.一種制備式8A所示Suvorexant中間體及其類似物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的方法，其特征在于：

其中R為氫或C₁～C₆的烷基；

所述方法包括以下步驟：

c、將式3A化合物的氨基保護基脫去，得到式4A化合物，其中，Pg表示氨基保護基：

d、以式4A化合物制備得到式5A化合物：

e、以式5A制備得到式6A化合物：

f、將式6A化合物與式10A化合物反應制備得到式7A化合物，其中L表示離去基團：

g、以式7A化合物制備得到式8A化合物：

2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于：R為甲基。

3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟d中，包括將式4A化合物依次與催化劑和還原劑反應的步驟；所述催化劑為醋酸，還原劑為硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉；

所述步驟e中，包括將式5A化合物溶解于溶劑中，加入拆分劑的步驟；所述溶劑選自甲基叔丁基醚或四氫呋喃，拆分劑選自D-(+)-酒石酸或D-(+)-二苯甲酰酒石酸；

所述步驟f中，L為氯；

所述步驟g中，包含將式7A化合物于溶劑中與氫源試劑反應的步驟；所述氫源試劑為氫氣、甲酸銨、環(huán)己烯或水合肼。

4.根據(jù)權利要求1-3任一項所述的方法，其特征在于：所述方法還包括以下步驟：

a、以式1A化合物為起始原料與式9A化合物反應制備得到式2A化合物，其中，Pg表示氨基保護基：

b、將式2A化合物與丁烯酮反應制備得到式3A化合物：

5.根據(jù)權利要求4所述的方法，其特征在于：所述步驟a中，包括在溶劑中，將式1A化合物與式9A在催化劑的存在下反應，再加入還原劑反應的步驟；

優(yōu)選的，所述催化劑為醋酸；

優(yōu)選的，所述醋酸與式1A化合物的摩爾比為0.1～2:1，優(yōu)選1～1.1：1，更優(yōu)選1:1；

優(yōu)選的，所述溶劑為二氯甲烷、乙醇或四氫呋喃，優(yōu)選二氯甲烷；

優(yōu)選的，所述還原劑為三乙酰氧基硼氫化鈉。

6.根據(jù)權利要求5所述的方法，其特征在于：所述步驟b中，包括在溶劑中，將式2A化合物丁烯酮在有機堿的存在下反應的步驟；

所述溶劑為乙腈或四氫呋喃；所述有機堿為1,5-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-5-烯、1,5-二雜氮二環(huán)[4.3.0]酮-5-烯、157-三疊氮雙環(huán)(4.4.0)癸-5-烯、1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷、1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、N,N-二甲基-4-吡啶胺、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、、N-甲基嗎啉、二甲基吡啶、吡啶或三甲基吡啶。

7.根據(jù)權利要求1-6任一項所述的方法，其特征在于：Pg為叔丁氧羰基、芐氧羰基或笏甲氧羰基。

8.一種制備式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的方法，其特征在于：

按照權利要求1-7任一項所述的方法制備得到式8A化合物，將式8A化合物與式11A化合物反應制備得到式(Ⅰ)化合物：

其中，R為氫或C₁～C₆的烷基；X、X₁為鹵原子；X優(yōu)選為Cl、X₁優(yōu)選為Cl。

9.權利要求1-8任一項中所述式4A、式5A、式6A或式7A所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。

10.權利要求9所述化合物作為制備中間體制備權利要求8所述式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物中的應用。