[發(fā)明專利]一種關(guān)于替比培南酯雜質(zhì)P8的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710037538.3
• 申請日: 2017-01-19
• 公開（公告）號: CN106699761B
• 公開（公告）日: 2018-09-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉冠鋒;黃浩喜;吳鮮財;陳垌琿;任俊峰;李英富;蘇忠海
• 申請（專利權(quán)）人: 成都倍特藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D477/20
• 分類號: C07D477/20;C07D477/08
• 代理公司: 成都華風(fēng)專利事務(wù)所(普通合伙) 51223
• 代理人: 徐豐;杜朗宇

本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種關(guān)于替比培南酯雜質(zhì)P8的合成方法。本發(fā)明方法合成得到的替比培南酯雜質(zhì)P8，純度高，可直接用于替比培南酯中雜質(zhì)的質(zhì)量控制；另外，本發(fā)明合成方法，操作簡便，原料易得，且反應(yīng)條件溫和，重復(fù)性良好，適宜于雜質(zhì)P8的合成。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及西藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種關(guān)于替比培南酯雜質(zhì)P8的合成方法。

背景技術(shù)

替比培南酯(Tebipenem pivoxil)化學(xué)名稱：(4R,5S,6S)-3-(1-(4,5-二氫-2-噻唑基)氮雜環(huán)丁烷-3-硫醇基)-6-(1R-羥基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸特戊酰氧甲酯；分子式：C₂₂H₃₁N₃O₆S₂。主要用于兒童耳鼻喉感染、上呼吸道感染、中耳炎、細(xì)菌性肺炎抗細(xì)菌感染。

有關(guān)物質(zhì)的存在直接影響到產(chǎn)品的質(zhì)量及安全性，因此對產(chǎn)品中主成分及有關(guān)物質(zhì)的質(zhì)量控制有著重要的意義。

目前部分替比培南酯的有關(guān)雜質(zhì)已有相關(guān)合成報道或容易獲得，但對于替比培南酯雜質(zhì)P8的合成未見報道。雜質(zhì)P8為聚合物雜質(zhì)，從目前了解的業(yè)內(nèi)情況來看，P8的合成相對困難，尚未見該雜質(zhì)化合物合成工藝的相關(guān)報道，市面上也沒有正規(guī)標(biāo)準(zhǔn)品銷售。

發(fā)明內(nèi)容

針對上述問題，本發(fā)明提出了一種操作簡便、且能夠成功獲得替比培南酯雜質(zhì)P8的合成方法，替比培南酯雜質(zhì)P8化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式4：

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為，一種關(guān)于替比培南酯雜質(zhì)P8的合成方法，包括以下步驟：

①式2化合物與特戊酸氯甲酯在堿性條件下反應(yīng)得到式3化合物；

②式3化合物與式1化合物通過羥基與羧基發(fā)生縮合反應(yīng)得到式4化合物。

進(jìn)一步，所述的溶劑為質(zhì)子性溶劑，本發(fā)明一個具體實施方式中選自水。

進(jìn)一步，所述式2化合物采用式1化合物在強(qiáng)堿存在條件下，發(fā)生開環(huán)反應(yīng)得到。

進(jìn)一步，步驟①中所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀、DIPEA、TEA、DMAP等有機(jī)或無機(jī)堿中的一種或多種組合。

步驟①中溶劑為非質(zhì)子極性溶劑，可以選自乙腈、丙酮、THF、DMF中的一種或多種組合。

作為優(yōu)選，步驟①中所述堿為DIPEA，采用DMF為溶劑。

進(jìn)一步，步驟①中所選用式2化合物與特戊酸氯甲酯摩爾比低于1：1。

進(jìn)一步，步驟①中所選用式2化合物與特戊酸氯甲酯摩爾比為1：2～6。

作為優(yōu)選，步驟①中所選用式2化合物與特戊酸氯甲酯摩爾比為1：4。

進(jìn)一步，步驟①中所用式2化合物與堿摩爾比小于1：2。

進(jìn)一步，步驟①中所選用式2化合物與堿摩爾比為1：3～7。

作為優(yōu)選，步驟①中所選用式2化合物與堿摩爾比為1：4.5。

進(jìn)一步，步驟①中式2化合物的質(zhì)量與溶劑的體積比為1：5～20(g/ml)。

作為優(yōu)選，步驟①中式2化合物的質(zhì)量與溶劑的體積比為1：8(g/ml)。

進(jìn)一步，步驟①反應(yīng)溫度為0℃～80℃；反應(yīng)時間為1～10h。

作為優(yōu)選，步驟①反應(yīng)溫度為45℃；反應(yīng)時間為4h。