[發明專利]多西他賽包合物、多西他賽包合物的制備方法及應用

有效

• 申請號: 201710036709.0
• 申請日: 2017-01-18
• 公開（公告）號: CN106692986B
• 公開（公告）日: 2019-11-19
• 發明（設計）人: 胡英;徐蓓華;陶金;楊云旭
• 申請（專利權）人: 浙江醫藥高等?？茖W校
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/54;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 44289 深圳市中原力和專利商標事務所(普通合伙)
• 代理人: 謝芝柏<國際申請>=<國際公布>=<進入

1.一種多西他賽包合物，其特征在于，所述多西他賽包合物由摩爾比為10:0.8～1.2的葉酸-環糊精偶聯物和葉酸-多西他賽偶聯物制得；所述葉酸-環糊精偶聯物由摩爾比為1:1～3的葉酸和環糊精CDEn制得；所述葉酸-多西他賽偶聯物由摩爾比為2:0.8～1.5的葉酸和多西他賽制得，所述葉酸-環糊精偶聯物分子結構式如下：

2.根據權利要求1所述的多西他賽包合物，其特征在于，所述葉酸-多西他賽偶聯物由所述葉酸和所述多西他賽通過腙鍵結合形成。

3.根據權利要求2所述的多西他賽包合物，其特征在于，所述葉酸-多西他賽偶聯物分子結構式如下：

4.一種基于權利要求1～3任一所述的多西他賽包合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟一、取葉酸、琥珀酰亞胺、DCC避光條件下反應，制得FA-NHS，即葉酸琥珀酰亞胺酯；

步驟二、取步驟一制備的FA-NHS和環糊精CDEn在避光條件下反應，將得到的反應液倒入冰凍的丙酮和乙醚的混合液中，抽濾、干燥得到FA-CD，即葉酸-環糊精偶聯物；

步驟三、取多西他賽用乙醇溶解，加入水合肼反應，減壓蒸餾后得到粘稠液體，加入乙醚洗滌析出固體，減壓干燥得到白色固體為DTX-Hz；

步驟四、將步驟三制備的DTX-Hz加入步驟一中制備的FA-NHS溶液中避光條件下反應，抽濾除去白色固體得到水溶液，將水溶液滴加至乙醚中，析出黃色固體，黃色固體為FA-DTX，即葉酸-多西他賽偶聯物；

步驟五、將步驟四制備的FA-DTX溶于乙醇中得到FA-DTX乙醇溶液，將步驟二制備的FA-CD溶于水中得到FA-CD水溶液，將FA-DTX乙醇溶液逐滴加到FA-CD水溶液中，磁力攪拌12-36小時，旋轉蒸發除去乙醇，用膜過濾法除去不溶性顆粒得到濾液，將濾液冷凍干燥，制得FA-CD/FA-DTX，即多西他賽包合物。

5.根據權利要求4的多西他賽包合物的制備方法，其特征在于，所述步驟二具體為：

取溶于吡啶的環糊精CDEn，加入步驟一制備的FA-NHS中，充入惰性氣體保護，在溫度50～60℃條件下避光反應3～5h；將反應液冷倒入冰凍的丙酮、乙醚混合液中，抽濾得到橙黃色固體，將橙黃色固體用水溶解，倒入甲醇中重結晶，減壓干燥，制得FA-CD，即葉酸-環糊精偶聯物。

6.根據權利要求5的多西他賽包合物的制備方法，其特征在于，所述步驟三和步驟四具體為：

步驟三、取溶解于乙醇的多西他賽，加入85％水合肼反應3～5小時，在不大于40℃的溫度下減壓蒸餾得到粘稠液體，加入乙醚洗滌析出固體，減壓抽濾、干燥得到白色固體為DTX-Hz；

步驟四、取步驟三制備的DTX-Hz加入步驟一制備的FA-NHS溶液中，充入惰性氣體保護，室溫避光攪拌反應48～56小時，抽濾除去白色固體得濾液，將濾液滴加至乙醚中，析出粘稠固體，再滴加乙酸乙酯洗滌，減壓抽濾、干燥得黃色固體，黃色固體為FA-DTX，即葉酸-多西他賽偶聯物。

7.根據權利要求6的多西他賽包合物的制備方法，其特征在于，所述步驟五中旋轉蒸發乙醇的溫度為35～45℃，膜過濾法采用濾膜的孔徑為0.3～0.5μm。

8.一種基于權利要求1～3任一所述的多西他賽包合物或采用權利要求4-7任一項所述的多西他賽包合物的制備方法制得的多西他賽包合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。