[發明專利]多西他賽包合物、多西他賽包合物的制備方法及應用

有效

• 申請號: 201710036709.0
• 申請日: 2017-01-18
• 公開（公告）號: CN106692986B
• 公開（公告）日: 2019-11-19
• 發明（設計）人: 胡英;徐蓓華;陶金;楊云旭
• 申請（專利權）人: 浙江醫藥高等專科學校
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/54;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 44289 深圳市中原力和專利商標事務所(普通合伙)
• 代理人: 謝芝柏<國際申請>=<國際公布>=<進入

本發明提供一種多西他賽包合物，所述多西他賽包合物由摩爾比為10:0.8～1.2的葉酸?環糊精偶聯物和葉酸?多西他賽偶聯物制得；所述葉酸?環糊精偶聯物由摩爾比為1:1～3的葉酸和環糊精制得；所述葉酸?多西他賽偶聯物由摩爾比為2:0.8～1.5的葉酸和多西他賽制得。本發明還提供了所述多西他賽包合物的制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應用。本發明提供的多西他賽包合物具有葉酸能與細胞膜表面的葉酸受體結合，達到靶向治療的目的，同時未使用Tween80等有毒溶劑，無毒副作用。

技術領域

本發明涉及醫藥化工領域，特別地，涉及一種多西他賽包合物、多西他賽包合物的制備方法及應用。

背景技術

環糊精(Cyclodextrins,簡稱為CD)是超分子化學第二代主體化合物，是一組環狀低聚蔔萄糖的簡稱。環糊精分子的疏水空腔和親水表面以及具有手性的微環境使其能夠選擇性地結合各種有機、無機和生物小分子而形成主-客體包結配合物，因此，環糊精在醫藥行業被廣泛地應用于改善藥物穩定性和溶解度、降低毒性、掩蓋異味以及提高生物利用度和液體藥物粉末化等作用。且環糊精包合是一項操作簡單、行之有效的增加難溶性藥物溶解度的技術。

葉酸(Folic acid，FA)受體分布于細胞膜表面，為一種被磷脂酞肌醇錨在細胞膜上的葉酸結合蛋白，可通過特異性磷脂酶C或D將其切除，在卵巢癌、結腸直腸癌、乳腺癌、肺癌和腎細胞癌等多種腫瘤細胞膜表面上的葉酸受體活性和數量顯著高于一般正常細胞。可利用葉酸介導藥物靶向腫瘤細胞，增加藥物在病灶局部的濃度、提高療效，降低毒副作用，達到靶向治療目的。

多西他賽為一種紫杉醇衍生物，能抑制細胞分裂，多用于治療晚期乳腺癌、非小細胞肺癌等腫瘤疾病。多西他賽的溶解性差，幾乎不溶于水，現有技術采用Tween80增溶、乙醇助溶以制得藥物制劑。由于Tween80的存在使得該制劑在臨床使用過程中會導致如過敏反應、神經毒性等嚴重不良反應。

多西他賽該類藥物為細胞毒性抗腫瘤藥物，進入體內后分布無選擇性到達全身各組織器官從而帶來全身毒副作用，易造成神經系統、免疫系統毒性，特別是易造成中性粒細胞減少癥等免疫系統毒性，極大傷害患者的身心健康，使其臨床應用受到限制。

因此，有必要對現有多西他賽藥物制劑進行進一步開發，提高多西他賽抗腫瘤藥物的水溶性，避免使用表面活性劑和有毒溶劑；同時選擇合適的腫瘤靶向因子降低藥物毒副反應。

發明內容

為解決上述現有多西他賽藥物制劑毒副作用大的技術問題，本發明提供一種毒副作用小、能靶向治療的多西他賽包合物、多西他賽包合物的制備方法及應用。

本發明提供了一種多西他賽包合物，所述多西他賽包合物由摩爾比為10:0.8～1.2的葉酸-環糊精偶聯物和葉酸-多西他賽偶聯物制得；所述葉酸-環糊精偶聯物由摩爾比為1:1～3的葉酸和環糊精CDEn制得；所述葉酸-多西他賽偶聯物由摩爾比為2:0.8～1.5的葉酸和多西他賽制得，所述葉酸-環糊精偶聯物分子結構式如下：

在本發明提供的多西他賽包合物的一種較佳實施例中，所述葉酸-多西他賽偶聯物由所述葉酸和所述多西他賽通過腙鍵結合形成。

在本發明提供的多西他賽包合物的一種較佳實施例中，所述葉酸-多西他賽偶聯物分子結構式如下：

本發明提供一種基于上述多西他賽包合物的制備方法，包括以下步驟：

步驟一、取葉酸、琥珀酰亞胺、DCC避光條件下反應，制得FA-NHS，即葉酸琥珀酰亞胺酯；

步驟二、取步驟一制備的所述FA-NHS和環糊精CDEn在避光條件下反應，將得到的反應液倒入冰凍的丙酮和乙醚的混合液中，抽濾、干燥得到FA-CD，即葉酸-環糊精偶聯物；