[發明專利]二取代八氫-1,6-萘啶類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201710035952.0
• 申請日: 2017-01-17
• 公開（公告）號: CN106588922B
• 公開（公告）日: 2018-04-27
• 發明（設計）人: 胡利明;王雨捷;王小利;楊怡姝;曾程初
• 申請（專利權）人: 北京工業大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61P31/18
• 代理公司: 北京思海天達知識產權代理有限公司11203
• 代理人: 張立改

技術領域

本發明涉及1-取代-N-(3-(1-取代芐基八氫-1,6-萘啶)丙基)-N-取代苯基哌啶-4-酰胺類化合物及其制備方法和作為HIV-1CCR5拮抗劑的應用，屬于藥物化合物技術領域。

背景技術

獲得性免疫缺陷綜合征(Acquired Immune Deficiency Syndrome)，簡稱艾滋病(AIDS)，是由感染人免疫缺陷病毒1型病毒(HIV-1)感染引起、逐步摧毀人體免疫系統的重大傳染性疾病。截至2012年，全球存活艾滋病毒感染者仍有3530萬人，死于艾滋病毒相關疾病人數160萬，僅2011年就新增感染230萬人。截至2012年10月底，我國存活HIV-1感染者和艾滋病人約78萬，其中艾滋病病人15.4萬。

HIV-1的生活周期包括粘附、脫衣殼、逆轉錄、環化、整合、轉錄、翻譯、核心顆粒裝配及最后裝配和出芽等步驟。HIV-1的感染過程:HIV-1首先通過其表面糖蛋白gp120與細胞膜受體CD4緊密結合，使gp120膜蛋白的構象發生變化而暴露，繼而gp120膜蛋白可以與宿主細胞膜上的協同受體CCR5或CXCR4結合，誘導HIV-1包膜上的gp41發生構象改變，暴露出其融合肽并與細胞膜相互作用，使病毒膜與細胞膜融合，接著脫去薄膜和核衣殼，病毒核酸侵入細胞。HIV-1的復制過程:HIV病毒RNA在逆轉錄酶催化下，形成線狀的雙鏈DNA，環化成閉合的雙鏈DNA，后者被轉運到細胞核，整合到宿主細胞的染色體中，形成前病毒，轉錄的病毒mRNA翻譯成病毒蛋白然后經蛋白水解酶加工，包膜蛋白在內質網糖基化，形成gp120、gp41等蛋白，蛋白和基因組RNA在細胞膜附近組裝為新的病毒顆粒，以出芽的形式離開宿主，完成自身的一個生命周期。

因此，針對HIV感染細胞不同階段的特點，可設計以下幾種抗HIV-1藥物：1)病毒與靶細胞結合阻止劑和融合抑制劑；2)病毒逆轉錄酶抑制劑；3)HIV-1整合酶抑制劑；4)HIV-1蛋白酶抑制劑；5)HIV-1成熟抑制劑。

到目前為止，被美國FDA批準用于臨床的治療艾滋病單組分藥物29種，此外由這些藥物組成的復方制劑有6種，以逆轉錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑為主。目前臨床上較為常用的方法是HAART治療法即高效抗病毒療法，但由于藥物的毒副作用、病毒的抗藥性等問題難以解決，因此，研究新型高效、低毒的艾滋病治療藥物具有十分重要的意義。

CCR5(CC-chemokine receptor 5)是G蛋白偶聯的細胞趨化因子受體的一個成員，是HIV-1入侵細胞的輔助受體之一。研究發現，在對某些R5型HIV-1有抵抗力的人群中,CCR5基因的編碼區缺失了32對堿基(CCR5△32)，CCR5△32/CCR5△32純合子基因型的人群不感染HIV-1，而CCR5/CCR5△32雜合子基因型的人群受感染率也比普通人群低35％，而且機體生理功能不受影響。這說明CCR5是設計抗HIV-1藥物的理想靶標。

迄今為止，文獻報道的CCR5拮抗劑主要有兩類:一類是大分子拮抗劑，另一類是化學合成的小分子拮抗劑。按結構類型劃分，小分子CCR5抑制劑可分為八類，苯并環庚烯類化合物，哌啶類化合物，螺旋二酮哌啶類化合物等。

2007年，pfizer公司研發的小分子CCR5抑制劑Maraviroc經FDA批準上市，成為了第一個成功上市的靶向CCR5的小分子抗艾滋病藥物(Meanwell,N.A.；Kadow,J.F.Drug evaluation:Maraviroc,achemokine CCR5receptor antagonist for the treatment of HIV infection and AIDS.Curr.Opin.Invest.Drugs 2007,8,669–681)。

Takeda公司研發的4-哌啶-1-丁胺類小分子CCR5拮抗劑TAK-220具有很好的生物活性和較高的口服生物利用度(Imamura,S.；Ichikawa,T.；Nishikawa,Y.；et al.Discovery of a piperidine-4-carboxamide CCR5antagonist(TAK-220)with highly potent anti-HIV-1activity.J.Med.Chem.2006,49,2784-2793)。

WO 2005121145(A2)(公開日：2015年12月22日)公開了一系列4-四氫吡咯橋環-1-丁胺類CCR5抑制劑，具有很好的抗病毒活性。

發明內容