[發明專利]京尼平衍生物及在制備防治神經退行性疾病藥物中的應用

有效

• 申請號: 201710035833.5
• 申請日: 2017-01-17
• 公開（公告）號: CN106831694B
• 公開（公告）日: 2019-05-07
• 發明（設計）人: 李青山;梁泰剛;苗俊秋;陳景潤;崔東曉;閆超群;韓玲革
• 申請（專利權）人: 山西醫科大學
• 主分類號: C07D311/94
• 分類號: C07D311/94;A61K31/352;A61P25/16;A61P25/28;A61P25/14;A61P25/00
• 代理公司: 太原科衛專利事務所(普通合伙) 14100
• 代理人: 朱源

本發明公開了一種京尼平衍生物的醫藥新用途，具體為在制備防治神經退行性疾病藥物中的應用。如結構式（I）所示，本發明所述的京尼平衍生物通過H₂O₂誘導PC12細胞氧化損傷模型及PD動物模型試驗證實其具有顯著的神經保護作用，在制備預防和治療神經退行性疾病相關藥物中具有重要應用前景。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體是一類京尼平衍生物及其在制備防治神經退行性疾病藥物中的應用。

背景技術

隨著人口老齡化的加劇，神經退行性疾病已經成為中老年人群中發病率最高的疾病，不僅給患者自身帶來巨大的病痛，也給家庭和社會造成了嚴重的經濟和精神負擔。神經退行性疾病是大腦和脊髓的細胞神經元喪失的疾病狀態，其代表性疾病包括阿爾茨海默病、帕金森綜合征、多發性硬化癥等，迄今為止其發病機制尚未闡明。目前應用于神經退行性疾病預防和治療的臨床藥物種類很多，包括擬多巴胺類藥物、中樞膽堿受體阻斷藥等，但在臨床應用中僅能緩解癥狀，治療效果有限并且副作用較多。因此，開發治療神經退行性疾病的新型藥物具有十分重大的意義。

以天然活性成分作為先導化合物開發研究新藥是目前尋找新藥的重要途徑。京尼平屬于環烯醚萜類化合物，是中藥梔子苷(京尼平苷)經β-葡萄糖苷酶水解后的產物。早在傳統的中藥報道中，中草藥梔子就具有益智開竅、緩解老年癡呆功效；隨后的研究發現，京尼平還具有促進海馬神經元細胞中的神經突生長，并在內質網應激相關的阿爾茨海默氏病和帕金森氏癥等神經退行性疾病發揮作用。京尼平具有保肝利膽、抗炎、抗腫瘤、抗血栓、治療糖尿病等廣泛的藥理效應，尤其在神經保護方面具有顯著的藥理作用。然而由于京尼平母體結構中C-3位、C-10位羥基與半縮醛的影響，導致其在生理溶液中穩定性較差、脂溶性低、血腦屏障通透性及生物利用度較差，限制了其藥理作用的發揮。因此，本發明研究和開發一種穩定性好、脂溶性高且具有神經保護活性的京尼平衍生物，為制備防治神經退行性疾病提供了一種新的藥物來源。

發明內容

本發明的目的是提供一類具有神經保護作用的化合物。具體地說，本發明提供了一類具有神經保護作用的京尼平衍生物。

本發明是通過以下技術方案實現的：一種式(Ⅰ)的化合物、其藥學上可接受的鹽，

其中，R₁選自1-6個碳的烷基、1-20個碳的芳香基、1-6個碳的雜環、2-6個碳原子的鏈烷酰氨基、1-6個碳原子的鏈烷磺酰基或者1-6個碳原子的鏈烷磺酰氨基；

R₂、R₃、R₄、R₅和R₆選自氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、三氟甲基、五氟乙基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、或者2-6個碳原子烷酰氧基；

R₂、R₃、R₄、R₅和R₆中的一種或任意幾種取代基的基團可以與苯環稠和形成取代或未取代的稠環化合物；R₂、R₃、R₄、R₅和R₆中的任一取代基的基團也可以不與苯環稠和形成取代或未取代的稠環化合物；

當R₁、R₂、R₃、R₄、R₅或R₆為1-6個碳的烷基時，烷基上可以沒有取代基，也可以有部分取代；

上述結構中3,4,5位的立體構型分別為R構型或S構型(即3,4,5位的立體構型中至少有一位為R構型，其余為S構型；或者全部為R構型；或者全部為S構型)。