[發明專利]聚乙二醇維生素E琥珀酸酯衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201710035176.4
• 申請日: 2017-01-17
• 公開（公告）號: CN106883404B
• 公開（公告）日: 2018-09-28
• 發明（設計）人: 廉鶴;何仲貴
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C08G65/334
• 分類號: C08G65/334;C08G65/332;A61K9/107;A61K47/22;A61K45/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 靳玲

本發明涉及一種聚乙二醇維生素E琥珀酸酯衍生物及其制備方法和應用。該化合物的結構式如式Ⅰ所示。該共軛化合物的制備方法如下：(1)聚乙二醇維生素E琥珀酸酯(TPGS)與丁二酸酐反應得到式Ⅳ所示羧基化TPGS；(2)式Ⅳ所示羧基化TPGS與末端帶有巰基的小分子化合物進行酰胺化反應得到式Ⅰ所示共軛化合物。本發明還提供了一種包括該類共軛化合物在內的同時具有P?gp抑制和粘液層滲透作用的納米混合膠束系統，可作為化療藥物儲庫。該膠束安全穩定，生物相容性好，可顯著增加化療藥物在腸道內的分布和滲透，增加腸細胞攝取，避免P?gp轉運體外排，進而提高口服生物利用度。n＝10～115；R＝?H，?COOH，?CO(CH₃)_m，?NH₂，m＝1?4。

技術領域：

本發明涉及一種聚乙二醇維生素E琥珀酸酯衍生物及其制備方法和應用，同時涉及該衍生物作為藥物載體在藥物傳遞中的應用。

背景技術：

口服給藥途徑是目前為止最廣泛應用也是順應性最高的劑型。口服化療能夠有效減緩毒副反應，延長病人生存期，改善生活質量，從而實現臨床治療方案的根本性變革。然而大部分一線化療藥物藥代動力學性質較差，很難進行口服傳遞，如紫杉醇的口服生物利用度僅為1％。因此，如何提高藥物水溶性和生物利用度從而實現化療藥物的口服給藥，是目前一個亟待解決的關鍵性科學問題。

在影響藥物口服吸收的眾多因素中，胃腸道粘液層天然屏障和P-gp轉運體是造成化療藥物口服生物利用度較低的兩個重要原因。大多數的納米給藥系統經口服后，由于空間阻塞或粘附性而被粘液層截留，并隨著粘液層的更新在數分鐘至數小時內被清除，嚴重地影響制劑在局部的滯留時間。因此，納米粒子必須避免粘蛋白纖維網的空間阻隔，滲透穿過粘液層，才能到達胃腸道表面。

小分子巰基物質與功能性高分子材料共價結合而形成的巰基化聚合物可克服胃腸道天然粘液層屏障。一方面，巰基聚合物中游離巰基能夠與粘液層中半胱氨酸富集區域形成穩固的二硫鍵而錨釘于粘液層中，并通過可逆的二硫鍵交換反應向粘液層底部滲透；另一方面，巰基聚合物有效穿過粘液凝膠層后，通過抑制酪氨酸磷酸酶的活性，使緊密連接相關蛋白發生結構重組進而發揮巰基的促吸收功效。但該類化合物僅有粘液層穿透作用，并無P-gp抑制效果。

P-gp廣泛存在于胃腸道表面，由ATP供能，不斷使細胞內藥物泵出細胞外。研究表明，小分子P-gp抑制劑由于抑制作用差、毒副作用多而很難被用于臨床。而普通納米制劑雖可避免與P-gp相互作用，但所釋放出來的游離藥物仍可被P-gp外排。聚乙二醇維生素E琥珀酸酯(TPGS)是目前報道的抑制P-gp最強的兩親性高分子材料。其作用機制主要有抑制胞內ATP酶活性，改變細胞膜流動性，并競爭性抑制底物結合等。基于TPGS的結構改進主要是TPGS類似物的合成，如聚乙二醇二維生素E琥珀酸酯，聚乙二醇四維生素E琥珀酸酯，生育酚聚乙二醇癸二酸酯，生育酚聚乙二醇十二烷二酸酯等，這些材料僅能發揮表面活性劑或P-gp抑制劑的作用，并無粘膜滲透特性。同時，以TPGS或其衍生物作為膠束材料的一個重要缺點是臨界膠束濃度較高(CMC，260μg/mL)，受到人體體液稀釋時不穩定，很難單獨形成穩定制劑，并且其自身形成的膠束載藥量也很難保證。

發明內容

為解決上述問題，本發明以丁二酸為橋連，將小分子巰基化合物與TPGS化學結合，從而得到一種同時具有P-gp抑制和粘膜滲透作用的功能材料，即末端巰基修飾的聚乙二醇維生素E琥珀酸酯衍生物(TPGS-SA-SH)。同時為解決TPGS臨界膠束濃度較高的問題，本發明將聚乙二醇維生素E琥珀酸酯衍生物與具有較低臨界聚集濃度(CMC，20μg/mL)的接枝型兩親性聚合物殼聚糖-維生素E琥珀酸酯(CS-VES)共同作為藥物載體應用于納米膠束系統。由于TPGS-SA-SH與CS-VES共聚物具有相同結構的疏水端，因此該設計既能夠有效保證二者之間的相容性，提高巰基化TPGS的稀釋穩定性，又有利于作為藥物儲庫増溶難溶性化療藥物。并且具有腸道粘膜滲透，抑制P-gp轉運體外排，增加胞內藥物含量進而提高生物利用度。將TPGS-SA-SH功能材料作為藥物遞送載體具有較好的應用前景。