[發(fā)明專利]N-(4-取代苯乙基)乙酰胺類化合物及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710034898.8
• 申請日: 2017-01-17
• 公開（公告）號: CN106938997B
• 公開（公告）日: 2019-10-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 朱進;黃瑾;陳文華;姚雪;凌大正;王曼炯;蔣華良;李劍
• 申請（專利權(quán)）人: 華東理工大學(xué)
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;C07D401/12;C07D409/12;C07D239/48;A61P33/06
• 代理公司: 上海順華專利代理有限責(zé)任公司 31203
• 代理人: 陸林輝

本發(fā)明涉及乙酰胺類化合物及其用途。本發(fā)明公開了一類結(jié)構(gòu)新穎的N?(4?取代苯乙基)酰胺類化合物。通過體外活性測試實驗表明該類化合物對半胱氨酸蛋白酶(FP?2)和二氫葉酸還原酶(DHFR)具有酶抑制活性。并且經(jīng)體外殺瘧實驗結(jié)果表明：該類化合物對野生、耐藥瘧原蟲都具有抑制作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及乙酰胺類化合物及其用途，特別涉及一類N-(4-取代苯乙基)乙酰胺類化合物及其用途。

背景技術(shù)

瘧疾是世界上最嚴(yán)重的流行病之一。有100多個國家和地區(qū)的大約30億人口受到瘧疾的威脅，全球每年患瘧疾的人有3.5～5億，每年死于瘧疾的患者為150～270萬，其中約一半為兒童，90％的病例發(fā)生在非洲和亞洲的貧困國家。在我國流行瘧區(qū)主要包括海南和云南等19個省市，自治區(qū)，約數(shù)百萬人發(fā)病。雖然目前已存在有效的抗瘧疾藥物，但瘧疾患者的死亡率逐年上升，主要原因是瘧原蟲對有限的抗瘧藥適應(yīng)很快，產(chǎn)生了嚴(yán)重的抗藥性。

瘧疾防治在很大程度上還依賴于化學(xué)藥物的預(yù)防和治療。近70多年來，只有少數(shù)藥物適用于臨床，而抗藥性瘧原蟲株日漸增多。隨著生物化學(xué)、分子生物學(xué)和分子藥理學(xué)等相關(guān)學(xué)科的不斷發(fā)展，揭示了許多酶和受體在生物體內(nèi)的生物化學(xué)過程中的作用，以在生物體內(nèi)起關(guān)鍵性作用的酶，作為藥物作用靶點進行新藥設(shè)計已經(jīng)成為新藥研究開發(fā)的發(fā)展趨勢。新型抗瘧原蟲藥物的設(shè)計是以一種在瘧原蟲生命周期中起重要作用的半胱氨酸蛋白酶(falcipain)為靶點，推動這個發(fā)展過程的是人們對木瓜蛋白酶半胱氨酸蛋白酶這個藥物靶標(biāo)認(rèn)識的不斷深入。瘧原蟲通過消化紅細(xì)胞，作為主要的氨基酸來源用于自身的蛋白質(zhì)合成。已知在血紅蛋白的降解過程中，有三種瘧原蟲蛋白酶起重要的作用。其中Plasmepain I和II屬天門冬氨酸蛋白酶，falcipain屬半胱氨酸蛋白酶。天門冬氨酸蛋白酶抑制劑主要作用于分瓣原蟲和紅細(xì)胞破裂；半胱氨酸蛋白酶抑制劑主要作用于原蟲營養(yǎng)體，特異性地作用于瘧原蟲生命周期中紅細(xì)胞降解的第一步，使瘧原蟲因缺少合成自身蛋白的自由氨基酸而死亡。而臨床上廣泛應(yīng)用的抗瘧藥氯喹則通過抑制游離血紅素的聚合，使瘧原蟲被游離原血紅素釋放的大量游離基殺死。

顯然半胱氨酸蛋白酶抑制劑殺死瘧原蟲的機制和氯喹不同。因此選擇半胱氨酸蛋白酶作為抗瘧新藥研究的靶點，可望克服抗瘧藥物的耐藥性問題。半胱氨酸蛋白酶是Mr約為21,000～30,000的蛋白質(zhì)，在pH 4～6.5時具有最高水解活性，它的活性部位具有半胱氨酸殘基，原蟲的半胱氨酸蛋白酶屬于木瓜蛋白酶家族。已知的瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶有四個亞型，falcipain-1，falcipain-2A，falcipain-2B，falcipain-3。falcipain 1是第一個表達得到的瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶，其生物學(xué)研究表明，它對瘧原蟲的無性生殖階段并無影響，但能顯著的影響卵囊的功能。falcipain-2A，falcipain-2B具有97％的同源性，氨基酸序列的7位有所不同。通過寡核苷酸探針的監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，falcipain-2B mRNA的表達水平比falcipain-2A低。然而falcipain-2A和falcipain-2B在瘧原蟲營養(yǎng)體晚期其表達的時間依賴性和峰值極為相似，這表明兩種不同的亞型具有相似的生物學(xué)功能。falcipain-3與falcipain-2在催化域有66.6％的同源性，但是它們表達的階段有所不同。falcipain-2在營養(yǎng)體階段表達達到最高峰，而falcipain-3在更為成熟的瘧原蟲階段表達達到高峰。falcipain-3的晶體結(jié)構(gòu)還未見報道。在這幾種亞型中falcipain-2的研究最多，因此其抑制劑的開發(fā)亦受到更為廣泛的關(guān)注。除了對半胱氨酸蛋白酶falcipain-2有抑制作用，對二氫葉酸還原酶(dihydrofolatere ductase，DHFR)也有抑制作用。