[發明專利]丁苯酞-替米沙坦雜合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201710033418.6
• 申請日: 2017-01-18
• 公開（公告）號: CN106800537B
• 公開（公告）日: 2019-02-01
• 發明（設計）人: 黃張建;龐濤;黃云;張陸勇;王云杰;張奕華
• 申請（專利權）人: 廣東隆賦藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D235/18
• 分類號: C07D235/18;A61K31/4184;A61P9/10;A61P25/00;A61P29/00;A61P25/28;A61P25/16;A61P25/24
• 代理公司: 南京縱橫知識產權代理有限公司 32224
• 代理人: 劉艷艷;董建林

本發明涉及藥物化學和藥物治療學領域，具體涉及一種光學活性的開環型丁苯酞?替米沙坦雜合物或其藥學上可接受的鹽或酯，它們的制備方法、含有這些化合物的藥用組合物以及它們的醫藥用途，特別是在預防和治療與神經炎癥相關的疾病，包括缺血性腦卒中、阿爾茲海默病、腦外傷、帕金森病、多發性硬化癥和抑郁癥等方面的應用。

技術領域

本發明涉及一種丁苯酞-替米沙坦雜合物，具體涉及一種光學活性的開環型丁苯酞-替米沙坦雜合物或其藥學上可接受的鹽或酯，它們的制備方法、含有這些化合物的藥用組合物以及它們的醫藥用途，特別是在預防和治療與神經炎癥相關的疾病，包括缺血性腦卒中、阿爾茲海默病、腦外傷、帕金森病、多發性硬化癥和抑郁癥等方面的應用，屬于藥學技術領域。

背景技術

中樞神經系統(CNS)中的小膠質細胞在介導各種免疫相關功能疾病中起關鍵作用，其分為促炎型(M1經典型)以及抗炎型(M2另類活化型)。M1型小膠質細胞高表達氧化代謝產物(例如超氧化物和一氧化氮)及促炎癥細胞因子(例如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-18)。這些物質可對神經元和膠質細胞產生細胞毒作用。M2型小膠質細胞分泌神經營養因子(例如Arginase 1、CD206、IL-10、TGF-β1)，這些物質可調節免疫反應，促進組織功能修復和重塑。

替米沙坦是新型非肽類血管緊張素II(AngⅡ)的AT1受體拮抗劑，可以競爭性阻斷AngⅡ與AT1結合，從而拮抗AngⅡ引起的血管收縮、交感興奮、醛固酮分泌增多等作用，因此可用于高血壓的治療。此外，有研究表明，替米沙坦可以抑制M1型小膠質細胞的生成，促進小膠質細胞向M2轉型，能夠有效的減輕神經炎癥的發生，從而起到神經保護的作用。替米沙坦還有激活過氧化物酶體增殖物活化受體γ(PPARγ)，以及調控血糖、脂肪生成代謝和胰島素敏感性相關基因表達與抑制炎癥因子產生的作用，因此還可用于改善心臟重構和功能的治療，對糖、脂代謝異常及糖尿病并發癥也有一定的作用。

丁苯酞(商品名為“恩必普”)是我國腦血管病治療領域第一個擁有自主知識產權的一類新藥，于2004年11月批準上市用于輕、中度缺血性腦卒中的治療。臨床研究結果表明，丁苯酞對急性缺血性腦卒中患者的中樞神經功能的損傷有改善作用，可促進患者功能恢復。動物藥效學研究提示，丁苯酞可阻斷缺血性腦卒中所致腦損傷的多個病理環節，具有較強的抗腦缺血和腦保護作用，尤其是能夠明顯提高缺血小鼠腦內ATP和磷酸肌酸水平，明顯縮小大鼠局部腦缺血的梗塞面積，減輕腦水腫，改善腦能量代謝和缺血腦區的微循環和血流量，抑制神經細胞凋亡，并具有一定的抗腦血栓形成和抗血小板聚集作用(J.Neurol.Sci.,2007,260,106)。另有文獻表明，丁基苯酞通過影響花生四烯酸(AA)代謝，選擇性抑制AA及其代謝產物介導的多種病理生理過程，可以解除微血管痙攣，抑制血小板聚，抑制血栓烷A2的合成，清除自由基等，從而通過多途徑，多環節阻斷腦缺血引起的病理生理發展過程，保護神經元，修復神經功能(J.Cardiovasc.Pharmacol.,2004,43,876；ActaPharmacol.Sin.,1998,19,117)。

研究表明，丁苯酞開環衍生物2-(α-羥正戊基)苯甲酸鉀鹽(PHPB)，是一種水溶性NBP前藥，無論口服或靜脈注射，在體內經酶或化學作用可迅速、完全地轉變成NBP而發揮藥效。前藥PHPB靜脈給藥后，體內轉化為NBP的藥代動力學特征，及主要代謝產物和排泄途徑均與直接靜脈給予NBP的極為相似(Patent PCT/CN02/00320.2002)。且PHPB口服，體內轉化為NBP的生物利用度較直接口服NBP提高近一倍，完全克服了NBP所存在的水溶性差的缺點。另外，藥理研究發現PHPB可以顯著改善缺血后的局部腦血流，抑制血小板過度聚集和血栓形成，并可以通過多種機制避免缺血再灌注造成的線粒體功能損傷，特別是保護線粒體能量代謝以及減少線粒體凋亡通路的激活，是一個具有良好開發前景的抗腦缺血藥物(JPharmacolExpTher.,2006,317,973)。

本發明依據前藥拼合原理，設計合成了一種光學活性的丁苯酞開環型丁苯酞-替米沙坦雜合物。

發明內容