[發(fā)明專利]丁苯酞-替米沙坦雜合物及其制備方法和用途有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201710033418.6 | 申請日： | 2017-01-18 |
| 公開（公告）號： | CN106800537B | 公開（公告）日： | 2019-02-01 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 黃張建;龐濤;黃云;張陸勇;王云杰;張奕華 | 申請（專利權(quán)）人： | 廣東隆賦藥業(yè)股份有限公司 |
| 主分類號： | C07D235/18 | 分類號： | C07D235/18;A61K31/4184;A61P9/10;A61P25/00;A61P29/00;A61P25/28;A61P25/16;A61P25/24 |
| 代理公司： | 南京縱橫知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32224 | 代理人： | 劉艷艷;董建林 |
| 地址： | 528451 廣東省中山*** | 國省代碼： | 廣東;44 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 丁苯酞 替米沙坦雜合物 及其 制備 方法 用途 | ||
1.一種化合物，為式I所示的光學活性的丁苯酞-替米沙坦雜合物，或其藥學上可接受的鹽：
其中：
R代表氫原子H、C1-C10直鏈或支鏈烷基、(C1-C10直鏈或支鏈亞烷基)-Q，其中Q代表羥基或鹵素；
n代表1-20；
X代表氧原子、氮原子或硫原子；
Y代表氧原子、氮原子或硫原子；
手性中心*為S構(gòu)型或R構(gòu)型。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于：R代表甲基；
X代表氧原子或氮原子；
Y代表氧原子或氮原子。
3.一種化合物，其特征在于：所述化合物選自：
2-O-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲酸}己二醇替米沙坦酯；
4-O-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲酰基}丁二醇替米沙坦酯；
8-N-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲酰基}辛二胺替米沙坦酰胺；
5-O-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲酰基}戊二醇替米沙坦酯；
6-O-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲酰基}己二醇替米沙坦酯；
8-O-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲酰基}辛二醇替米沙坦酯；
6-N-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲酰基}己二胺替米沙坦酰胺；
4-N-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲酰基}丁二胺替米沙坦酰胺；
8-N-{2-[(1-乙酰氧基)正戊基]苯甲酰基}辛二胺替米沙坦酰胺鹽酸鹽(II)，即化合物II。
4.權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，包括以下步驟：
(S)-或(R)-丁苯酞先在堿性條件下皂化、后在酸性條件下酸化反應(yīng)制得化合物III；
化合物III與酰氯類化合物在堿和溶劑的堿性條件下，成酯得到化合物IV；
化合物IV與不同碳鏈長度的二醇或二胺在縮合劑、堿和溶劑的堿性條件下，進行縮合反應(yīng)得到化合物V；
化合物V再與替米沙坦在縮合劑、堿和溶劑的條件下，進行縮合得到目標化合物I；
或者替米沙坦先與不同碳鏈長度的二醇或二胺在縮合劑、堿和溶劑的堿性條件下，進行縮合反應(yīng)得到化合物VI，然后化合物VI再與化合物IV在縮合劑、堿和溶劑的堿性條件下，進行縮合得到目標化合物I；合成路線如下：
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