[發明專利]一種新穎的Ribociclib制備方法

在審

• 申請號: 201710033354.X
• 申請日: 2017-01-18
• 公開（公告）號: CN108314686A
• 公開（公告）日: 2018-07-24
• 發明（設計）人: 宋磊
• 申請（專利權）人: 西南民族大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種Ribociclib(化合物1)的合成方法，其特征在于，所述合成方法的具體路線如下：

反應步驟如下：

1)式(2)化合物和式(3)化合物溶于四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧雜環己烷的一種或幾種所組成的溶劑中后在氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、哌啶、吡啶、喹啉等的作用下得到式(4)化合物，反應溫度為-20-120℃；

2)式(4)化合物溶于四氫呋喃、甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧雜環己烷中的一種或幾種所組成的溶劑中后在氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、丁基鋰、二異丙胺基鋰、三乙胺、1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、哌啶、吡啶、喹啉等作用下得式(5)化合物，反應溫度為-78-140℃；

3)式(5)化合物溶于氯仿、二氯甲烷、乙腈、二氧雜環己烷的一種或幾種所組成的溶劑后在甲氯過氧苯甲酸、過氧化氫、二氧化錳、過碘酸作用下得到(6)化合物，反應溫度為-20-160℃，反應溫度為-20-160℃；

4)式(6)化合物溶于苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙腈、二氧雜環己烷的一種或幾種所組成的溶劑后在與側鏈化合物(7)偶聯制得式(8)化合物，反應溫度為-20-160℃；

5)式(8)化合物溶于甲醇、乙醇、正丁醇、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧雜環己烷的一種或幾種所組成的溶劑后在鹽酸、醋酸、三氟醋酸等作用下制得目標化合物(1)，反應溫度為-20-50℃。

2.根據權利要求1所述的一種Ribociclib的合成方法，其特征在于步驟1)中式(2)化合物和式(3)化合物的摩爾比為0.1-10∶1，所述堿和式(3)化合物的摩爾比為0.1-10∶1。

3.根據權利要求1所述的一種Ribociclib的合成方法，其特征在于，步驟2)所述溶劑為四氫呋喃、甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧雜環己烷中的一種或幾種所組成的溶劑，所用催化劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、丁基鋰、二異丙胺基鋰、三乙胺、1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、哌啶、吡啶、喹啉等，所述堿和式(4)化合物的摩爾比為0.1-10∶1。

4.根據權利要求1所述的一種Ribociclib的合成方法，其特征在于，步驟3)所述溶劑為氯仿、二氯甲烷、乙腈、二氧雜環己烷的一種或幾種所組成的溶劑，所述氧化劑為甲氯過氧苯甲酸、過氧化氫、二氧化錳、過碘酸等，所述氧化劑與式(5)化合物的摩爾比為0.1-10∶1。

5.根據權利要求1所述的一種Ribociclib的合成方法，其特征在于，步驟4)所述溶劑苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙腈、二氧雜環己烷的一種或幾種所組成的溶劑，側鏈化合物(7)與式(6)化合物的摩爾比為0.1-10∶1。

6.根據權利要求1所述的一種Ribociclib的合成方法，其特征在于，步驟5)所述溶劑為甲醇、乙醇、正丁醇、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧雜環己烷的一種或幾種所組成的溶劑，所述酸為鹽酸、醋酸、三氟醋酸等。