[發明專利]一種新穎的Ribociclib制備方法

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• 申請號: 201710033354.X
• 申請日: 2017-01-18
• 公開（公告）號: CN108314686A
• 公開（公告）日: 2018-07-24
• 發明（設計）人: 宋磊
• 申請（專利權）人: 西南民族大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種Ribociclib的合成方法，具體反應路線如下：式(2)化合物和式(3)化合物溶于有機溶劑后在堿的作用下得到式(4)化合物；式(4)化合物溶于有機溶劑后在堿的作用下得到關鍵中間體式(5)化合物；式(5)化合物溶于有機溶劑后在氧化劑的作用下得到式(6)化合物；式(6)化合物與式(7)化合物偶聯后得式(8)化合物；式(8)化合物在酸的作用下得到脫保護產物(1)本發明具有路線短、反應收率高、反應條件溫和、環境友好的優點，具有很好的工業化應用前景。

技術領域

本發明涉及一種周期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑Ribociclib的制備方法。

背景技術

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，發病率占全身各種惡性腫瘤的7％～10％，僅次于子宮癌，已成為威脅婦女健康的主要病因。它的發病常與遺傳有關，并且40～60歲絕經期前后的婦女發病率較高。它是一種通常發生在乳房腺上皮組織，嚴重影響婦女身心健康甚至危及生命的的惡性腫瘤之一。

乳腺癌細胞周期G1/S節點常常發生失調帕博賽布是一種口服的CDK4/6選擇性抑制劑，通過阻止細胞周期從G 1期進展到S期來防止DNA的合成，能夠選擇性抑制CDK4/6，恢復細胞周期控制，阻斷腫瘤細胞增殖。可以使腫瘤生長停滯時間延長到原來的兩倍——由原先的中位數10個月提高到中位數20個月。

Ribociclib，CAS號：1211441-98-3，化學名稱為：7-cyclopentyl-N，N-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7H-pyrrolo[2，3-d]pyrimidine-6-carboxamide，結構式如下：

Ribociclib屬于高度特異性周期蛋白依賴性激酶4/6雙重抑制劑，可靶向抑制D1/CDK4、D3/CDK6細胞周期，具有潛在的抗腫瘤活性。體外試驗表明，ribociclib能夠顯著抑制17種神經母細胞瘤細胞系中12種的生長，平均IC50為307nmol/L。小鼠每天灌胃給予ribociclib 200mg/kg，可以顯著延遲小鼠體內BE2C、1643細胞的生長，但不影響體質量的變化。2016年8月3日，美國FDA授予CDK4/6抑制劑Ribociclib突破性療法認定，可聯合來曲唑用于一線治療晚期或轉移性激素受體陽性、HER2陰性乳腺癌。

對于Ribociclib的合成主要有兩種方法，一是諾華制藥的路線入WO2012064805A1所述：

嘧啶化合物A1和環戊基胺A2經過親核芳香取代反應得到化合物A3，通過Sonogashira反應，得到化合物A4，隨后在堿性條件下環化得到化合物A5，隨后在MnO2以及NaCN的條件下得到A6。化合物A6和側鏈化合物A7通過Buchwald-Hartwig胺化反應得到化合物A8，在HCl存在下脫除Boc保護基，得到化合物1。

二是蘇州明悅醫藥科技有限公司CN201510300181的合成路線：

酰胺化合物B1溴代以后得到B2，B2與丙二氰反應得到中間體B3，B3再環合得到吡咯衍生物B4，B4經烷基化反應得到氮取代化合物B5，B5再與側鏈胍類衍生物B6環合即得目標產物1。

發明內容

本發明提供了一種步驟少、高收率、安全環保的的制備方法。

本發明技術方案如下：