[發明專利]可樂定雙羥萘酸鹽及其制備方法

有效

• 申請號: 201710032848.6
• 申請日: 2017-01-18
• 公開（公告）號: CN106831594B
• 公開（公告）日: 2018-02-02
• 發明（設計）人: 顧自強;朱海健;許涼涼;揭從能;蔡林輝
• 申請（專利權）人: 力賽生物醫藥科技(廈門)有限公司
• 主分類號: C07D233/50
• 分類號: C07D233/50
• 代理公司: 廣州勝沃園專利代理有限公司44416
• 代理人: 張帥

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及可樂定的雙羥萘酸鹽及其制備方法。

背景技術

可樂定，化學名為：2,6-二氯-N-(2-咪唑啉-2-基)苯胺，分子量為230.1，熔點為131℃，Pka為8.05，其結構式為如下：

是一種選擇性中樞α2-受體激動劑，可使外周交感神經活動降低而呈現較強的降壓作用。除廣泛用于治療各種高血壓外，還可用于防治偏頭痛、青光眼、兒童及青少年的注意力缺乏和多動癥等。

可樂定是一種有機弱堿，有各種各樣的抗衡離子用于使用無機酸和有機酸制備堿的鹽。為了形成堿性藥物的鹽，最常使用的陰離子是鹽酸根形式。例如，是一種用于口服給藥的可樂定的商業產品，使用了鹽酸鹽。目前已有上市鹽酸可樂定緩釋片劑用于單用或輔助興奮性藥物治療6～17歲兒童及青少年注意力缺乏和多動癥(一種導致注意力不集中，無法抑制自己的沖動，影響學習、日常生活、人際交往能力，進而引起情緒和人格障礙的注意力缺陷免疫綜合癥)，并取得了較佳的治療效果，但該緩釋片劑以一日2次的頻率服用，緩釋時間較短。而兒童及青少年注意力缺乏和多動癥的病程較長，癥狀持續多年，甚至終身存在，因此，仍然需要改進該種藥物遞送方式，將可樂定或其鹽酸鹽制成長效緩釋制劑，以延長給藥間隔時間，使得給藥時間達28天，甚至長于28天，提高患者順應性，改善患者生活質量，達到該藥物臨床效益最大化。

長效緩釋制劑是一種可經局部給藥如肌內或皮下注射給藥，并具有緩控釋作用的注射劑，對于需長期使用的藥物，可減少服藥次數，提高患者用藥依從性；可使血藥濃度平衡，避免峰谷現象，減少用藥不良反應。鹽酸可樂定和可樂定在生物藥劑學BCS分類中為Ⅲ類，具有高溶解性和低滲透性，易產生峰谷現象，引發不良反應，若將可樂定或鹽酸可樂定做成長效緩釋制劑，其高溶解性對輔料和工藝均有嚴格考驗。現有技術大部分以可樂定或鹽酸可樂定為藥效成分，通過改進輔料或制備工藝，制成各種具有緩釋作用的膠囊、片劑、微丸、脂質體等制劑，以延長藥物的緩釋時間，而對通過改進可樂定的鹽形式，以延長可樂定的緩釋時間的研究較少。

雙羥萘酸，化學名為：4,4’-亞甲基-雙(3-羥基-2-萘酸)，其分子量為388，pK_a1為2.51和pK_a2為3.1，結構為：

是一種可生成鹽類的物質，經常用于藥物制劑中以便制備藥物的難溶鹽，這些難溶鹽在體內滯留時間長，可使藥物緩慢釋放。目前沒有將可樂定與雙羥萘酸制成鹽，及其鹽的晶型研究的相關報道。

發明內容

為解決現有技術存在的問題，本發明的目的在于提供一種新的可樂定雙羥萘酸鹽形式，所述的可樂定雙羥萘酸鹽溶解度低，本身就具有緩釋作用，無需復雜制劑工藝就可以達到緩釋效果，易于制成長效的緩釋制劑。

本發明的另外一個目的在于提供可樂定雙羥萘酸鹽三種晶體的制備方法，所述的方法操作簡單，制得的可樂定雙羥萘酸晶體性質穩定，在高溫高濕強光照條件下以及加速試驗條件下均未發生轉晶。

本發明通過如下技術方案以實現上述目的：

一方面，本發明提供一種可樂定雙羥萘酸鹽，該鹽為可樂定和雙羥萘酸以2:1的摩爾比在溶劑中成鹽制成；所述的溶劑選自DMSO、DMF、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、正丁胺、THF、吡啶中的至少一種。

本發明提供的可樂定雙羥萘酸鹽在4種介質(純化水/pH 6.8磷酸鹽緩沖液/pH 4.5磷酸鹽緩沖液/pH 1.2鹽酸緩沖液)中的溶解度非常低，相當于可樂定的百分之一，鹽酸可樂定的千分之一，本身就具有緩釋作用，無需復雜制劑工藝就可以達到緩釋效果，非常適合用于長效緩釋制劑。

進一步地，所述的可樂定雙羥萘酸鹽為結晶形式、無水形式、水合物形式、溶劑化物形式或非晶形形式，其中，所述的可樂定雙羥萘酸鹽的結晶形式包括晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ。

本發明提供的可樂定雙羥萘酸鹽晶型I的特征包括以下特性中的至少一種：X-射線粉末衍射圖中在2θ大約為7.305°、14.612°、22.047°、25.348°的位置有峰。

在一些實例中，可樂定雙羥萘酸鹽晶型I的X-射線粉末衍射圖中在2θ大約為7.305°、13.407°、14.612°、17.376°、21.651°、22.047°、22.481°、24.336°、25.348°、27.526°的位置的一處或多處有峰。