[發明專利]可樂定雙羥萘酸鹽及其制備方法

有效

• 申請號: 201710032848.6
• 申請日: 2017-01-18
• 公開（公告）號: CN106831594B
• 公開（公告）日: 2018-02-02
• 發明（設計）人: 顧自強;朱海健;許涼涼;揭從能;蔡林輝
• 申請（專利權）人: 力賽生物醫藥科技(廈門)有限公司
• 主分類號: C07D233/50
• 分類號: C07D233/50
• 代理公司: 廣州勝沃園專利代理有限公司44416
• 代理人: 張帥

1.一種制備可樂定雙羥萘酸鹽的方法，其特征在于，所述可樂定雙羥萘酸鹽由可樂定和雙羥萘酸以2:1的摩爾比形成鹽，所述的鹽為結晶形式，所述的可樂定雙羥萘酸鹽的結晶形式包括晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ；

所述的可樂定雙羥萘酸鹽的晶型Ⅰ的X-射線粉末衍射圖在7.305°、7.933°、12.836°、13.407°、14.612°、15.450°、15.630°、16.249°、16.641°、17.376°、18.145°、18.464°、18.933°、20.640°、21.651°、22.047°、22.481°、23.375°、24.336°、24.559°25.348°、26.431°、27.526°、27.996°、29.447°、31.237°、33.451°、35.113°2θ±0.2°2θ角處有特征吸收峰；所述的可樂定雙羥萘酸鹽晶型Ⅰ的制備是將可樂定溶于良溶劑中，然后加入雙羥萘酸，或者將雙羥萘酸溶于良溶劑中加入，其中可樂定與雙羥萘酸的摩爾比2:1，在15℃～30℃下，攪拌或超聲反應成鹽，攪拌時間為1～2h，析出晶體，過濾收集晶體得到晶型Ⅰ，所述的良溶劑選自DMSO、DMF、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、正丁胺、THF、吡啶中的至少一種；

所述的可樂定雙羥萘酸鹽的晶型Ⅱ的X-射線粉末衍射圖在7.014°、7.705°、9.246°、9.662°、10.773°、10.792°、12.291°、13.125°、14.081°、14.957°、15.351°、15.849°、17.441°、17.955°、18.707°、19.439°、20.743°、21.247°、21.796°、21.971°、22.363°、24.474°、25.752°、27.016°、29.038°、33.998°2θ±0.2°2θ角處有特征吸收峰；所述的可樂定雙羥萘酸鹽晶型Ⅱ的制備是將可樂定雙羥萘酸鹽晶型Ⅰ溶解于良溶劑中，在10℃～40℃溫度條件下，以攪拌速度100～1000rpm進行攪拌，以慢速或快速滴加速度加入反溶劑，攪拌重結晶析出，過濾收集晶體得到晶型Ⅱ，所述的良溶劑選自DMSO、DMF、甲醇、乙醇中的至少一種，所述的反溶劑選自水、乙醇、異丙醚中的中的至少一種；

所述的可樂定雙羥萘酸鹽的晶型Ⅲ的X-射線粉末衍射圖在6.961°、7.537°、8.008°、8.679°、9.725°、10.004°、10.835°、11.606°、11.651°、12.136°、13.764°、14.158°、14.634°、15.051°、15.950°、16.901°、17.547°、18.102°、18.344°、19.505°、20.337°、22.341°、22.850°、23.335°、24.298°、25.522°、25.995°、29.226°2θ±0.2°2θ角處有特征吸收峰；所述的可樂定雙羥萘酸鹽晶型Ⅲ的制備是將可樂定溶于良溶劑中，然后加入雙羥萘酸，或者將雙羥萘酸溶于良溶劑中加入，其中可樂定與雙羥萘酸的摩爾比為2:1，在50℃～100℃加熱條件下，攪拌0.5～2h，析出晶體，過濾收集晶體得到晶型Ⅲ，所述的良溶劑選自DMSO、DMF、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、正丁胺、THF、吡啶中的至少一種。

2.根據權利要求1所述的制備可樂定雙羥萘酸鹽的方法，其特征在于，所述的可樂定雙羥萘酸鹽的晶型Ⅰ的DSC吸熱峰在270～277℃。

3.根據權利要求1所述的制備可樂定雙羥萘酸鹽的方法，其特征在于，所述的可樂定雙羥萘酸鹽的晶型Ⅱ的DSC吸熱峰在269～273℃。

4.根據權利要求1所述的制備可樂定雙羥萘酸鹽的方法，其特征在于，所述的可樂定雙羥萘酸鹽的晶型Ⅲ的DSC吸熱峰在282～287℃。