[發(fā)明專利]一種用以形成藥物復(fù)合物的自組裝蛋白

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710032692.1
• 申請日: 2017-01-16
• 公開（公告）號: CN106831952A
• 公開（公告）日: 2017-06-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黃秀舉;龔珉
• 申請（專利權(quán)）人: 天津世傳生物科技有限公司
• 主分類號: C07K14/00
• 分類號: C07K14/00;A61K9/19;A61K38/26;A61K47/42;A61P3/10
• 代理公司: 北京華仲龍騰專利代理事務(wù)所(普通合伙)11548
• 代理人: 李靜

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物輔料領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種自組裝蛋白及其制備方法和用途，該自組裝蛋白具有與胰高血糖樣素肽-1(GLP-1)形成復(fù)合物的能力，能夠增加藥物對生物體內(nèi)降解因素的穩(wěn)定性，使GLP-1能夠口服吸收。

背景技術(shù)

生物技術(shù)藥物(特別是核酸分子、蛋白質(zhì)、多肽)作為藥物的研究取得了快速發(fā)展，在2009年的一份調(diào)查報告中，324種生物技術(shù)藥物(包括臨床試驗或者正在接受管理部門審查的藥物)幾乎覆蓋了150種疾病，包括癌癥、自身免疫性疾病以及艾滋病等傳染病。但是核酸分子、蛋白質(zhì)和多肽也存在突出的問題，如給藥系統(tǒng)的不完善，穩(wěn)定性差，在體內(nèi)半衰期短，生物利用率低等。通過修飾來優(yōu)化生物藥物的代謝動力學(xué)特性，以延長其半衰期是經(jīng)常采用的方法，而修改過程中一些生物藥物會部分或全部失活。所以，尋找一種簡便的、穩(wěn)定的藥物載體將具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及使用具有特殊理化性質(zhì)的多肽與其他極性藥物形成復(fù)合物，能夠有效提高藥物在血液中的半衰期及穩(wěn)定性。

本發(fā)明的一個目的是針對GLP-1在體內(nèi)存留時間較短，提供了一種能與GLP-1形成復(fù)合物的自組裝蛋白，以增加GLP-1對生物體內(nèi)降解因素的穩(wěn)定性，達到口服GLP-1藥物用于治療2型糖尿病目的。

本發(fā)明的另一個目的是提供了包括所述自組裝蛋白的載劑，及其在制備藥物組合物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的另一個目的是提供了自組裝蛋白與極性藥物形成的復(fù)合物與藥學(xué)上可接受的輔料(包括：載體材料、賦形劑、穩(wěn)定劑或稀釋劑等等)形成的藥物組合物及其制備方法。

結(jié)合本發(fā)明的目的對本發(fā)明逐一加以描述：

一種用以形成藥物復(fù)合物的自組裝蛋白，其特征在于，所述自組裝蛋白具有SEQ ID NO 1氨基酸殘基序列，其通式為：QQCTTGQLQCCESTSTANDPATSELLGLIGVVISDVDALVGLTCSPISVIGVGSGSAC TANPVCCDSSPIGGLVSIGCVPVNV SEQ ID NO 1

序列1中的自組裝蛋白的特點為人工發(fā)酵制備的83個氨基酸的蛋白，并且此蛋白具有自組裝功能。

作為本發(fā)明的進一步方案，所述自組裝蛋白與可接受鹽、酯、醚、酰胺或其混合物形成藥物復(fù)合物，用以制備藥物載體。

本發(fā)明所述的藥物組合物可以采用本領(lǐng)域公知的一般技術(shù)制備。

作為本發(fā)明的進一步方案，自組裝蛋白與其他藥物的分子摩爾比為10:1到1:100；優(yōu)選地，所述摩爾比為10:1～1:50。

在本發(fā)明的一個實施方案中，將自組裝蛋白能與其他藥物制成不同比例的復(fù)合物，以摩爾計算，從25:1到1:50，不同的比例得到的復(fù)合物具有不同的釋放特性。按照摩爾比例，稱取適量的藥物，溶于適量的生理鹽水、純水、PBS緩沖液、或含一定比例(20％以下)的有機溶劑的上述溶液中，稱取適量的自組裝蛋白，溶于適量的不同pH值的磷酸緩沖液中，在0－5℃溫度下，超聲混合1－15分鐘，或者攪拌1－3小時，或者放置過夜，溶液可以直接加輔料做成制劑，也可以冷凍干燥后再與其他輔料一起制成制劑。

作為本發(fā)明的進一步方案，所述藥物組合物的劑型為凍干粉。

作為本發(fā)明的進一步方案，提供了劑型為凍干粉的藥物組合物的制備方法，其包括步驟：

1)取GLP-1和自組裝蛋白溶液適量，加入水溶性填充劑、穩(wěn)定劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑等，加入注射用水適量，調(diào)節(jié)pH值至3或7使其溶解，加水稀釋至適當(dāng)濃度，加入0.1-0.5％活性炭，在0－10℃下攪拌10-20分鐘，除去活性炭，采用微孔濾膜過濾除菌，濾液進行分裝，采用冷凍干燥法，制得白色疏松塊狀物，封口即得。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的積極效果是：

本發(fā)明的載劑能延長藥物在體內(nèi)的濃度持續(xù)時間，保證GLP-1分子的口服穩(wěn)定性；

附圖說明

圖1表示實施例2中GLP-1與自組裝蛋白組合后具有口服降糖功能。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的說明。實施例僅為解釋性的內(nèi)容，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。

實施例1GLP-1多肽與自組裝蛋白的復(fù)合物

稱取90mg自組裝蛋白凍干粉溶于溶于1ml pH 3.0的磷酸緩沖液中，然后稱取0.3mg的GLP-1凍干粉，加入上述自組裝蛋白的溶液中，充分混勻后，在4℃溫度下，攪拌3小時，冷凍干燥得到復(fù)合物固體粉末。

實施例2GLP-1多肽與自組裝蛋白的復(fù)合物