[發明專利]一種沃替西汀雜質的制備方法

在審

• 申請號: 201710030975.2
• 申請日: 2017-01-17
• 公開（公告）號: CN108314662A
• 公開（公告）日: 2018-07-24
• 發明（設計）人: 溫光輝;宛六一;付冀峰;劉山
• 申請（專利權）人: 北京藍貝望生物醫藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07D295/096
• 分類號: C07D295/096
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

一種沃替西汀雜質的制備方法本發明涉及氫溴酸沃替西汀的一種二聚體雜質及其制備方法，所述方法采用有機溶劑、金屬催化劑、有機強堿進行加熱反應，后處理得到沃替西汀二聚體雜質。

技術領域：

本發明涉及藥物化學領域，涉及一種氫溴酸沃替西汀雜質[式（I）]的制備方法。

背景技術：

氫溴酸沃替西汀[式（II）]，英文名：Vortioxetine Hydrobromide，商品名：Brintellix，是日本Takeda Pharma（武田）/Lundbeck（靈北）共同研發的一種抗抑郁藥物，該藥于 2013 年 9 月獲得FDA批準，同年10月歐洲藥品管理局 (EMA) 下屬人用藥物委員會 (CHMP) 建議沃替西汀用于治療重癥抑郁頒發歐洲上市許可，于2014 年 1 月正式投放市場。

本發明化合物1,4-雙[ 2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪[式（I）]是日本TakedaPharma（武田）/Lundbeck（靈北）共同研發的沃替西汀氫溴酸鹽的一種二聚體雜質，我公司在沃替西汀氫溴酸鹽項目中研究發現，沃替西汀中含有該化合物，成為沃替西汀氫溴酸鹽主要研究雜質之一，為了滿足沃替西汀氫溴酸鹽質量研究需求，保證臨床用藥安全性，需要制備純度較高的本發明化合物作為沃替西汀氫溴酸鹽質量研究中的雜質對照品使用。通過對大量的相關文獻檢索和調研，本發明的化合物的制備方法尚無文獻報道。

發明內容：

本發明的目的在于提供一種沃替西汀雜質的制備方法。根據結構特性和理論分析，該化合物可以定向合成的方法來制備本發明化合物。

本發明通過大量的實驗研究，最終確定以沃替西汀為原料，經過偶聯和成鹽反應，再分離純化的方法制備了1,4-雙[ 2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪。

本發明沃替西汀雜質的合成路線如下：

步驟如下：

化合物2和化合物3在醋酸鈀和催化劑配體進行偶聯反應,DMSO做溶劑，叔丁醇鈉做堿，其中化合物2:化合物3的摩爾比為 =1：0.5-5；反應溫度50℃-180℃，反應時間0.5-20小時；反應在攪拌下進行，攪拌速度50～1000轉/分鐘，反應完畢，停止加熱，降溫，機械攪拌析晶0.5-4小時，干燥得沃替西汀雜質式（I）。

本發明最優選的制備方法在實施例中。

本發明的催化劑是經過篩選得來的，分別使用了碘化亞銅、醋酸鈀、二氯化鈀作為催化劑合成沃替西汀雜質，制備方法和原料的摩爾比同實施例1。

使用碘化亞銅作為催化劑，無法得到沃替西汀雜質式（I）。

使用二氯化鈀作為催化劑，收率： 5%，純度：86%。

通過實驗證明，碘化亞銅作為催化劑反應得不到沃替西汀雜質，二氯化鈀作為催化劑反應得到沃替西汀雜質收率極低，用醋酸鈀和Ruphos作為催化劑反應得到的沃替西汀雜質好。

具體實施方式：

通過以下實施例對本發明作進一步說明，但不作為本發明的限制。

實施例1：沃替西汀雜質的制備方法

將干燥好無水的250ml三口圓底燒瓶在氮氣氛圍下，安裝機械攪拌、球形冷凝管、溫度計（0-200℃）、外加油浴，依次加入化合物2（2.00g 0.0067mol）、化合物3（2.16g0.0073mol）、醋酸鈀（0.02g 0.01eq）、Ruphos（0.07g 0.02eq），叔丁醇鈉（0.78g0.008mol）,DMSO（6ml）磁力攪拌（攪拌速度：450轉/分鐘），氮氣保護反應全過程，油浴緩慢升溫至內溫120℃反應，計時保溫攪拌反應20小時，用TLC監控反應液（TLC系統:硅膠GF254薄層板,展開劑，乙酸乙酯：石油醚=1：5），反應完畢，停止加熱，撤除油浴，室溫攪拌自然降至內溫為室溫，加入二氯甲烷40ml，純化水40ml，攪拌，反應液倒入分液漏斗，靜置分層，分出水相，有機相用純化水10mlⅩ4次洗滌，得有機相，旋干溶劑，殘余物加入甲苯5ml和正庚烷20ml混合溶液，然后降溫至20℃析晶4-5小時，析晶完全，過濾，抽干，濾餅用正庚烷5mlⅩ4次淋洗，抽干，得濕品，常壓干燥箱干燥8小時，得粗品：3.80克，把粗品加入甲苯8ml，攪拌，升溫至60℃，固體溶清，加入活性炭0.1克，保溫0.5小時，趁熱過濾，抽干，濾液將溫至20℃，加入正庚烷40ml，保溫20℃析晶2小時，析晶完全，過濾，抽干，濾餅用正庚烷5mlⅩ4次淋洗，抽干，得濕品，45℃常壓干燥箱干燥12小時，得沃替西汀式（I）雜質：3.20克，收率：82.3%，純度：98.8%。