[發明專利]靶向修飾的負載阿霉素的磁性納米顆粒及制備方法及應用

在審

• 申請號: 201710027638.8
• 申請日: 2017-01-15
• 公開（公告）號: CN106729773A
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發明（設計）人: 姜金蘭;牟旭鵬;張福強
• 申請（專利權）人: 吉林大學
• 主分類號: A61K49/18
• 分類號: A61K49/18;A61K49/16;A61K49/12;A61K41/00;A61K47/68;A61K47/69;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 吉林長春新紀元專利代理有限責任公司22100
• 代理人: 魏征驥

技術領域

本發明涉及一種修飾的磁性納米顆粒Fe₃O₄@PDA-PEG-EGFR-DOX NPs的制備，以及其在抗腫瘤光熱治療中應用。

背景技術

結腸癌是臨床上常見的惡性腫瘤之一。在我國，結腸癌發病率呈逐年上升的趨勢。目前，臨床針對結腸癌的治療主要以手術治療為主，輔以放射治療、中醫中藥治療和化學治療。手術切除腫瘤組織雖然是一種有效的治療手段，但是如果切除腫瘤組織范圍不足則會導致手術切緣處的腫瘤細胞有殘留，從而導致腫瘤復發。而化學療法是目前臨床治療結腸癌及預防腫瘤復發和轉移的最重要的輔助治療手段，其對各期結腸癌均有著重要及積極治療作用。

近年來，光熱治療(Photothermal therapy,PTT)因其安全有效而逐漸成為繼手術、放療、化療后的又一種腫瘤治療手段。光熱治療腫瘤是通過將光能轉化為熱能，加熱腫瘤部位使溫度達到臨界治療溫度并維持一段時間，從而殺死腫瘤細胞，達到治療腫瘤的目的。借助于納米顆粒的腫瘤光熱治療作為一種非介入性物理治療方法，可以做到精確定位于腫瘤細胞及靶向加熱治療，因此具有高效、精確、微創的優點。

磁性Fe₃O₄納米顆粒由于其生物相容性好，被認為是很有潛力的納米粒子，對其進行合適的表面修飾，磁性Fe₃O₄納米粒子可以分散在適當的溶劑中，得到均相溶液，也叫磁流體。這種溶液在與外部磁場作用時會移動到指定的部位，能夠進行磁共振成像(Magnetic resonance imaging，MRI)，同時不會對身體造成任何傷害，從而用于磁共振成像指導下的醫療診斷和輔助癌癥治療。目前臨床上常用的磁共振成像造影劑為二乙烯五胺乙酸釓。雖然其信號比較強，但是進入體內后，由于循環時間很短，釓劑在不同組織之間的分布差異不明顯，從而造成成像結果不顯著。相比之下，超順磁性的Fe₃O₄納米顆粒能夠在腫瘤部位富集，使得圖像清晰，同時具有較長的代謝時間，可以進行長期監控，因此近年來獲得了廣泛的關注。

可用于腫瘤光熱治療的材料要具有較高的近紅外光熱轉換效率和較好的生物相容性。近年來人們發現了許多優異的光熱材料，無機納米材料如金棒、金顆粒，鉑納米顆粒，碳納米材料如碳管、石墨烯等，還有一些有機高分子如聚吡咯(Polypyrrole,PPY)，聚多巴胺(Polydopamine,PDA)等。聚多巴胺(PDA)納米顆粒在近紅外光處具有較強的光吸收和優越的光熱效應，同時PDA納米顆粒還具有良好的生物相容性，這使得它在生物體內被廣泛應用于酶、抗體、核酸以及藥物的載體等。聚多巴胺的合成方法簡單，能夠通過無毒的多巴胺單體直接聚合而成。

阿霉素(Doxorubicin,DOX)是一種從鏈霉菌中分離出來的蒽環類抗生素，是目前最有效的廣譜抗腫瘤藥物之一，為周期非特異性藥物，對各種生長周期的細胞都有殺傷作用。而惡性腫瘤細胞因其大部分細胞均處于增殖周期中，故DOX被廣泛應用于治療各種惡性腫瘤。阿霉素可以通過自由擴散進入細胞核，嵌入機體的DNA并與之緊密結合形成復合物，阻止DNA的復制和轉錄，使細胞停滯于G2/M期，從而達到殺死腫瘤細胞的目的，但同時對正常細胞也具有很強的細胞毒性。由于阿霉素毒性大、水溶性較差、在體內的分布無選擇性等缺陷，使其進入體內后對正常組織產生十分嚴重的毒副作用，臨床上常見惡心、嘔吐、脫發、腎毒性、心臟毒性、骨髓抑制反應等不良反應。同時，長期使用阿霉素，可導致腫瘤細胞對其產生耐藥性，從而需要加大劑量，而化療藥物的劑量增大，也加重了藥物的毒副作用，這些都限制了阿霉素在腫瘤治療中的廣泛應用，成為臨床腫瘤化學治療中的棘手問題。因此如何提高阿霉素等化療藥物在腫瘤局部的濃度、減少藥物在正常組織和器官中的分布、增強治療效果的同時并降低其毒副作用成為當前腫瘤化學治療亟待解決的問題。近年來，新型納米材料因具有多種性能和優勢，被廣泛用于腫瘤治療領域，為解決常規化療藥物普遍面臨的問題提供了一種新的方法。