[發明專利]吳茱萸中新喹諾酮類生物堿及其制備方法、應用和藥物組合物

在審

• 申請號: 201710026521.8
• 申請日: 2017-01-14
• 公開（公告）號: CN106810495A
• 公開（公告）日: 2017-06-09
• 發明（設計）人: 莊鵬宇;王曉霞;陳金銘;張丹陽;林曉瑩;楊宇柯
• 申請（專利權）人: 華北理工大學
• 主分類號: C07D215/233
• 分類號: C07D215/233;A61K31/47;A61P25/28;A61P25/00
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技術領域

本發明涉及化合物提取分離領域，特別涉及吳茱萸中新喹諾酮類生物堿及其制備方法、應用和藥物組合物。

背景技術

吳茱萸（Evodia rutaecarpa (Juss.) Benth.），別名吳萸、茶辣、漆辣子、臭辣子樹、左力純幽子、米辣子等。通常分大花吳茱萸、中花吳茱萸和小花吳茱萸等幾個品種。小喬木或灌木，高3-5米，嫩枝暗紫紅色，與嫩芽同被灰黃或紅銹色絨毛，或疏短毛。生于平地至海拔1500米山地疏林或灌木叢中，多見于向陽坡地。各地有小或大量栽種。嫩果經泡制涼干后即是傳統中藥吳茱萸，簡稱吳萸，是苦味健胃劑和鎮痛劑，又作驅蛔蟲藥。其性熱味苦辛，有散寒止痛、降逆止嘔之功，用于治療肝胃虛寒、陰濁上逆所致的頭痛或胃脘疼痛等癥。

隨著我國老齡化社會進程的加快，老年人口數量不斷增加。據統計，截止至2020年，我國老齡化水平將達到17.17％，各種老年病患者人數也呈上升趨勢。在發達國家，老年癡呆癥作為最常見的神經退行性疾病，分別成為了僅次于心血管病、癌癥的第三、四大死亡殺手。而我國神經退行性疾病患者的人數，已位居世界各國之首。目前尚未有防治神經退行性疾病的特效藥物可供選擇，因此開發出具有靶向性，副作用小，能有效控制并逆轉病情的藥物勢在必行。我國中藥資源豐富，毒副作用小，從中藥中尋找新型神經退行性疾病治療藥物是新藥開發研究的重要途徑之一。但是中藥成分復雜，有效成分不明確，療效不穩定，作用機理不清楚，嚴重影響了臨床上的使用以及中藥進入國際主流市場，因此從傳統藥物的天然資源中尋找構型、機制明確的特效神經退行性疾病治療藥物是醫藥科研工作者今后相當長時間內的迫切任務。

發明內容

吳茱萸95 % 乙醇提取物具治療神經退行性疾病的作用，從有效部位中分離得到1個新喹諾酮類生物堿，藥效學評價顯示其具有很好的神經保護的作用。

本發明的目的之一在于提供一種吳茱萸中新喹諾酮類生物堿。

本發明的目的之二在于提供了一種吳茱萸中新喹諾酮類生物堿的制備方法。

本發明的目的之三在于提供了一種吳茱萸中新喹諾酮類生物堿在制備預防和/或治療神經退行性疾病藥物中的應用。

本發明的目的之四在于提供一種藥物組合物，含有吳茱萸中新喹諾酮類生物堿化合物1。

本發明是通過以下技術方案實現的：吳茱萸中新喹諾酮類生物堿，具有化合物1所示結構

1。

吳茱萸中新喹諾酮類生物堿化合物 的制備方法，每制備化合物1,10mg，包括如下步驟：

a. 吳茱萸藥材10 kg，用 90% 乙醇回流提取 3 次，每次 2h，合并提取液減壓濃縮得浸膏 (800g)；

b. 將該浸膏用水分散后，依次用石油醚、氯仿、正丁醇多次萃取，分別減壓回收溶劑。依次得到各萃取物 32、200、320 g；

c. 三氯甲烷萃取物200g經過硅膠 (200-300目，3 kg) 柱色譜粗分，CHCl₃/CH₃COCH₃(100:1→1:100) 梯度洗脫, 每個流份 2000 ml, 共收集 167個流分，之后將167個流份通過TLC薄層檢識合并得到 5個流Fr (1-5)；

d. Fr.3 (30 g) 經開放ODS柱色譜 (MeOH:H₂O, 40:20-90:10) 洗脫, 檢識合并后得到Fr.A及Fr.B兩部分。Fr.B在經硅膠柱色譜 (乙酸乙酯:甲醇，20:1-1:1) 洗脫得到Fr.B1-B7；

e. Fr.B7經硅膠柱色譜(C:M, 20:1-1:1) 洗脫所得Fr.7a3部分經過反復硅膠柱色譜及Sephadex LH-20純化后再經pHPLC (60% MeOH:H2O) 得新喹諾酮類生物堿類化合物1（10mg）。

吳茱萸中新喹諾酮類生物堿化合物 1在制備預防和/或治療神經退行性疾病藥物中的應用。所述神經退行性疾病為腦卒中、癡呆、神經炎癥、重金屬中毒、神經毒劑中毒。所述癡呆為早老性癡呆或血管性癡呆。

一種藥物組合物，其中，含有吳茱萸中新喹諾酮類生物堿化合物 1以及藥效學上可接受的載體。